Author: Marie - 1ban.news

自从结构生物学开始指导蛋白质工程以来，其逻辑一直简洁优雅：确定每个原子的位置，识别接触底物的部分，然后重新设计这些部分以改善功能。如果你想让CRISPR酶停止编辑错误的DNA序列，就找到接触这些序列的残基并将其突变掉。模型是静态的。前提是”看见即工程”。 7月22日发表在《自然》杂志上的一项研究现在对这一前提提出了根本性质疑。该研究由北京大学孟浩巍、雷志鑫、严永长、王丽仁、张思涵、饶希晨作为共同第一作者，华东师范大学李大力和北京大学伊成器作为通讯作者领导，介绍了ContactSeek，一个不询问CRISPR复合物”在哪里”，而是询问其各部分”可能在哪里”的AI框架。从静态结构到概率性接触的转变正在产生传统工程无法匹敌的结果。 ContactSeek解决的问题是基因编辑中最棘手的问题之一。碱基编辑器，在不切割双螺旋的情况下重写单个DNA字母的分子工具，具有巨大的治疗潜力。但它们不够精确。脱靶编辑，在类似但不匹配目标位点发生的意外变化，仍然是临床应用的障碍。定向进化和理性设计产生了逐步改进的变体，但这些方法速度慢、劳动密集，且常常为了特异性而牺牲靶向活性。 北京大学团队采取了不同的方法。他们不是先工程后测试，而是询问DeepMind的AlphaFold3（AF3）能否在任何突变之前预测碱基编辑器的哪些部分导致其脱靶行为。答案取决于他们测量什么。 AlphaFold3以其原子精度预测蛋白质三维结构而闻名，这一能力为其创造者赢得了诺贝尔奖。但孟及其同事意识到，预测结构本身的信息量不如模型作为副产品产生的另一项指标：接触概率，一种逐残基度量，捕捉侧链原子在核酸链约5埃范围内的可能性。解析结构告诉你残基”在哪里”，而接触概率告诉你它”有多可能在那里”，这是一幅分子亲密度概率图，而非单一快照。 这一区别被证明至关重要。当团队比较AlphaFold3预测的Cas9结合靶向与非靶向DNA序列的结构时，结构差异太小而无用。原子位置的均方根偏差，比较三维结构的标准指标，几乎没有变化。相比之下，接触概率发生了可检测的变化。差异很微妙，亚埃级，但具有一致性，并且与多个引导RNA上实验测量的脱靶编辑相关。 概率比位置更敏感这一洞察成为ContactSeek的引擎。该框架分四阶段工作。第一，团队使用一种称为dI图谱的方法绘制腺嘌呤碱基编辑器（ABE）的全基因组脱靶位点，捕捉编辑器在整个基因组中的作用位置。第二，AlphaFold3预测Cas9、引导RNA和DNA的三元复合物（包括靶向和每个脱靶序列），提取每个残基的接触概率矩阵。第三，ContactSeek计算delta-CP：每个残基上脱靶与靶向接触概率的差异，识别共识接触区域（CCR），相邻Cas9残基的簇，其接触模式在靶向与脱靶复合物之间一致地变化。第四，在这些CCR中，接触变化最强的残基被提名为特异性决定残基，并优先进行突变。 结果对于一个习惯于边际收益的领域来说是惊人的。Cas9中的单个突变K1020D使ABE8e在HEK4引导RNA位点的脱靶编辑减少了83%，在ABEsite16减少了69%，同时保持了靶向活性。将这个Cas9突变与ContactSeek识别的TadA8e脱氨酶结构域突变H29D相结合，产生了团队称为ABE8e-DD的变体，在ABEsite16实现了全基因组脱靶编辑99.2%的降低。这一单一变体优于通过早期定向进化活动开发的多个高保真ABE变体，包括ABE8e-V28C、V106W和N108Q。 该框架的模块化可能是其最重要的特征。ContactSeek并非特异性针对Cas9或腺嘌呤碱基编辑器。团队将其应用于完全不同的编辑器：基于LbCas12a的胞嘧啶碱基编辑器（CBE），使用APOBEC3A脱氨酶。Cas12a突变R284E在RUNX1引导RNA位点将全基因组脱靶编辑降低了72.4%。将其与APOBEC3A H29D突变结合产生了Cas12a（R284E）-A3A（H29D），在多个引导RNA上实现了95.1%的脱靶编辑降低。相同的框架，相同的逻辑，完全不同的编辑器。 ContactSeek的更广泛意义超越了任何单一结果。传统的结构引导工程将大分子复合物视为静态组装体：结构是基本事实，工程决策由此而来。ContactSeek将复合物视为可能性的集合。一个以高概率接触脱靶DNA但以低概率接触靶向DNA的残基就是特异性决定残基，即使两个状态之间的距离小到传统结构比对无法测量。该方法从静态结构无法解析的噪声中提取信号。 这种概率性方法在基因编辑中找到了天然归宿，在这里，治疗与危害之间的差别可能只是一个错配的碱基对。但它可能走得更远。同样的推理，接触概率分布包含静态结构所没有的信息，可以应用于任何特异性重要的生物分子系统：抗体-抗原识别、酶-底物选择性、蛋白质-蛋白质相互作用工程。任何正确与错误靶标之间的差异不是编码在蛋白质”在哪里”而是”可能在哪里”的过程，都是ContactSeek式分析的候选对象。 目前，直接影响在碱基编辑领域。ABE8e-DD变体以其两个突变和近乎完全消除脱靶编辑的效果，为腺嘌呤碱基编辑器的保真度设立了新基准。Cas12a（R284E）-A3A（H29D）变体为胞嘧啶碱基编辑器设立了同样的基准。两者都是在没有定向进化、没有高通量筛选、没有试错的情况下被识别的。ContactSeek预测了它们，实验证实了这些预测。 研究人员已将ContactSeek v1.0.0公开发布于GitHub和Zenodo，同时发布了所有AlphaFold3预测输出和测序数据。该代码设计为可在任何Cas效应器和任何脱氨酶上运行，只需提供实验绘制的脱靶位点。限制因素不再是工程能力，而是输入模型中的脱靶数据质量。 ContactSeek最终证明的是，结构的分辨率并非问题的分辨率。精确到原子级别的三维模型仍然可能错过区分一个DNA序列与另一个DNA序列的相互作用模式。概率，而非位置，被证明是相关的度量标准。这是结构生物学，仍在追赶改变它的AI工具，将在未来一段时间内不断吸收的教训。 婷 翻译

人体内的每一个细胞都携带一个内置的安全系统。当DNA受到辐射、化学物质或复制过程中的常规错误损伤时，一个名为ATM-CHK2检查点的分子警报便会启动。它会停止细胞分裂，召集修复机制，如果损伤过于严重，则会触发细胞的自毁程序。这一质量控制机制是抵御癌症和基因组不稳定性的最重要屏障之一。 但是，当同样的防御系统将健康细胞误认为受损细胞时会发生什么？当警报在没有真正威胁的情况下响起，原本可能成为健康后代的卵子被无缘无故地清除时呢？ 2026年7月24日发表在《自然·通讯》上的一项研究揭示了女性生育能力中正是这种情况在起作用。研究人员发现，单一蛋白质NEMP1的缺失会导致发育中的卵细胞启动ATM-CHK2检查点，系统性地清除原本可存活的卵母细胞。这一发现暴露了生殖过程中一个根本性的矛盾：保护基因组质量的机制，在某些条件下，也是不孕的引擎。 核膜的支架 NEMP1（核膜蛋白1）是一种高度保守的蛋白质，存在于从果蝇到人类的生物体中。它位于内核膜,,包裹细胞核的膜，既是物理屏障，也是基因组的结构框架。在那里，NEMP1提供机械支持，帮助维持细胞核在减数分裂（产生卵子和精子的特殊细胞分裂）这一要求严苛的过程中的形状和完整性。 科学家们多年来已知NEMP同源物对跨物种的生育能力至关重要。果蝇、线虫、鱼类和小鼠都需要功能性NEMP蛋白来产生可育生殖细胞。但这一需求背后的机制一直未能明确。 NEMP1在减数分裂中究竟起什么作用，以及它的缺失为何对生育能力具有如此毁灭性的影响，对于这项新研究背后的研究团队来说是一个悬而未决的问题。该研究是多个机构研究者之间的合作，得到了尤尼斯·肯尼迪·施莱弗国家儿童健康与人类发展研究所、加拿大卫生研究院、伊登·霍尔基金会和Magee辅助女性学者基金的资助。 为了寻找答案，研究团队转向了两种模式生物：果蝇和实验小鼠。 无故启动的检查点 当研究人员删除雌性小鼠的Nemp1基因并检查其卵巢时，他们发现了显著的模式。减数分裂进程在两个关键节点停滞：偶线期和粗线期，即染色体配对、排列并通过称为联会的过程交换遗传物质的阶段。在正常卵母细胞中，这种协调是精确的。在Nemp1缺失的卵母细胞中，它完全瓦解。 染色体联会缺陷不断累积并持续到粗线期。γH2AX（DNA双链断裂的分子标志物）的水平在这些阶段急剧上升,,尽管研究团队没有发现NEMP1缺失直接损伤DNA的证据。断裂不是问题的原因，而是细胞过度反应的症状。 罪魁祸首是ATM-CHK2检查点。在NEMP1缺失的情况下，这两种激酶像是发生了全面的DNA损伤危机一样启动。但危机并非真实存在。相反，NEMP1在核膜处结构支持的缺失似乎创造了检查点机制误读为DNA损伤的条件。是核膜本身的机械不稳定性触发了警报，还是联会失败产生了检查点解读为断裂的次级信号，这仍然是一个悬而未决的问题。无论如何，结果都是一样的：检查点激活导致缺陷卵母细胞被清除。 这一模式并不局限于小鼠。在果蝇中，NEMP同源物的缺失产生了相同的检查点激活和卵母细胞损失，表明该通路在约8亿年的进化中高度保守。 关闭警报拯救卵子 接下来是最引人注目的发现。如果检查点本身就是问题，关闭它能否拯救卵母细胞？ 研究人员测试了两种方法。他们抑制了CHK2,,执行检查点清除命令的下游激酶。他们还抑制了ATM,,激活CHK2的主传感器。两种干预都挽救了NEMP缺陷动物中卵母细胞的存活。共抑制任一种激酶就足以阻止原本会发生的卵母细胞破坏浪潮。 结果是一个原理验证：NEMP1缺失导致的生育缺陷并非缺失结构蛋白的固定、不可逆后果。它是一个由细胞自身质量控制装置驱动的主动、持续的过程。中断这一过程，卵母细胞就能存活。 这并不是说ATM-CHK2抑制应该被不加区分地使用。检查点的存在有其充分理由,,它防止带有真正基因组损伤的卵子传递给后代。在不了解每种情况下触发因素的情况下削弱其活性，可能会损害基因组完整性。但这一发现打开了一扇概念之门：如果检查点过度激活可以被确定为特定条件下卵母细胞损失的原因，那么靶向药物干预或许可以在无需大规模基因操作的情况下保护生育能力。 质量控制：一把双刃剑 这项研究阐明了一个近年来日益清晰的更广泛生物学原理。细胞用于维持质量的系统,,DNA修复通路、细胞周期检查点、凋亡程序,,并非健康的中立仲裁者。它们做出判断。和任何判断一样，它们也可能出错。 治疗前景 这项研究的意义超越了基础科学见解。女性不孕症影响着全球数百万人，在许多情况下，其根本原因仍然知之甚少。单一蛋白质的缺失能够触发检查点介导的生育缺陷这一发现表明，某些形式的不孕症可能具有相似的病因,,并非卵母细胞活力的永久性丧失，而是质量控制的可逆性过度激活。 如果是这样，已经为癌症治疗开发的检查点抑制剂可能会作为生育保护药物迎来第二生命。ATM和CHK2的小分子抑制剂已经存在，而该研究证明它们可以在动物模型中挽救卵母细胞存活。挑战在于时机和特异性：检查点需要在减数分裂进程的关键窗口期被抑制，但在此之前和之后允许其正常运作。 从果蝇到哺乳动物的通路保守性也令人鼓舞。它表明，关于核膜质量控制及其与减数分裂关系的基本见解将跨物种适用，并且小鼠模型将成为人类生殖生物学的可靠指南。 前进之路 许多问题仍然存在。NEMP1在核膜处机械支持的缺失究竟如何触发ATM激活？细胞核的物理不稳定性是否产生模拟DNA断裂的信号，还是染色体联会失败产生检查点检测到的次级损伤？检查点抑制能否在临床环境中安全且暂时地实施？核膜中是否还有其他结构蛋白的缺失会产生类似的检查点驱动的生育缺陷？ 发表在《自然·通讯》上的研究（DOI：10.1038/s41467-026-75874-0）提供了首个将NEMP1与减数分裂质检联系起来的详细分子机制。它确立了核膜不仅仅是基因组的被动容器，而是调控生殖成功的监控系统中的积极参与者。 在此过程中，它重新定义了一个古老的问题。不孕症通常被认为是缺失或损坏组件的问题,,受损的卵子、堵塞的输卵管、激素失衡。但这项研究提出了一个不同的问题：细胞自身的完美主义，其对质量的不懈坚持，本身就可能成为生殖的障碍。保护基因组免受伤害的系统，也随时准备清除原本可能完全健康的卵子。 女性减数分裂的核心悖论是：细胞最好的防御者，在错误的情况下，也是最有效的毁灭者。理解如何区分这两者，可能会改变我们对生育的看法,,以及如何保护它。 婷 翻译

对大多数癌症而言，理解始于活检、临床试验和一群碰巧住在大型医疗中心附近的患者。但对于像血管肉瘤这样罕见的癌症，一种侵犯血管壁的恶性肿瘤，每年约百万人中仅有一人发病，这条路从来就行不通。没有一家医院能见到足够多的病例。没有一项传统试验能招募到足够的参与者。几十年来，血管肉瘤一直是肿瘤学中了解最少的恶性肿瘤之一，其分子驱动因素隐藏在稀缺性和异质性这双重屏障之后。 7月24日发表在《自然·通讯》上的一项研究改变了这一现状。由麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所的研究人员主导，与血管肉瘤项目合作开展的这项研究，是有史以来规模最大的血管肉瘤综合多组学分析。研究不仅揭示了该癌症的分子亚型，而且揭示了一个可能更为重要的事实：患者合作研究模式，即由患者推动招募、样本贡献和研究设计，能够在传统基础设施失败的地方取得成功。 两种癌症，一个名称 由Hoyin Chu、Marissa Hollyer、Brittany Borden以及资深作者Corrie Painter和Saud AlDubayan领导的研究，分析了完全通过血管肉瘤项目招募的254名血管肉瘤患者的肿瘤转录组、体细胞突变和生殖系DNA。血管肉瘤项目是一个分布式研究网络，使患者能够从世界任何地方加入。其结果是一个分子图谱，明确地将血管肉瘤分为两种生物学上不同的疾病。 皮下血管肉瘤，即出现在深层软组织中的肿瘤，显示TGF-β和受体酪氨酸激酶（RTK）信号通路持续上调，并在KDR（编码VEGFR2，一种关键血管生长受体）、PLCG1和POT1基因中存在反复出现的驱动突变。这些肿瘤携带的分子特征与其它软组织肉瘤更为接近，而非其浅表对应肿瘤。 皮肤血管肉瘤，即在皮肤中形成的肿瘤，则呈现完全不同的图景。它们由MYC为中心的转录程序驱动，带有紫外线损伤的特征性突变指纹，并高表达免疫检查点基因，包括PD-L1和CTLA-4。其突变景观包括TP53、FLT4和BRAF的反复改变。 两种亚型具有不同的细胞起源特征、不同的微环境组成，以及至关重要的，不同的治疗脆弱性。研究提示，皮下血管肉瘤可能通过TGF-β和RTK抑制剂靶向治疗，而免疫富集的皮肤亚型可能对免疫检查点阻断有反应。这一假说与新兴的临床观察一致，但此前从未有过如此大规模分子证据的支持。 POT1信号 从生殖系分析中浮现的最引人注目的发现涉及POT1，其蛋白质产物保护染色体末端不被识别为DNA断裂。越来越多的证据将POT1功能丧失变异与家族性黑色素瘤、神经胶质瘤和心脏血管肉瘤联系起来。这项新研究将风险量化得十分明确：携带生殖系POT1致病性变异的个体，患血管肉瘤的风险是非携带者的92.7倍。 更说明问题的是研究人员发现的二次打击现象。同时携带生殖系POT1变异和肿瘤中第二个体细胞POT1突变的患者，比仅携带体细胞改变的患者早数十年发病。这些患者的肿瘤还显示出独特的分子指纹：端粒酶催化亚基TERT的低表达和染色体排列蛋白CHAMP1的过表达。这种组合提示了一种替代性端粒维持机制，该机制本身可能成为一个治疗靶点。 这一发现具有直接的临床意义。研究人员建议，应考虑对血管肉瘤患者进行生殖系POT1检测，尤其是那些在异常年轻时确诊或有癌症易感性家族史的患者。 模式为何重要 生物学上的发现意义重大。但该研究最重要的贡献可能是方法学上的。 血管肉瘤如此罕见，美国国家癌症研究所估计全国每年仅约1,000例新发病例。传统的临床试验，需要集中登记、现场组织采集和学术医疗中心的标准化方案，从未能组建出足以支持有意义的多组学分析的大规模队列。以往的血管肉瘤基因组研究通常分析不到50个标本，且往往跨多个机构汇集，采集方法也不一致。 血管肉瘤项目是布罗德研究所Count Me In网络的一部分，采用了一种根本不同的方法。患者在线注册、电子知情同意，并邮寄唾液样本用于生殖系DNA分析。肿瘤组织从患者接受治疗的医院获取，无论该医院与研究团队是否有合作关系。临床数据由中心团队从病历中提取。整个模式围绕患者的便利性和自主权构建，而非机构的便利性。 研究中的254名患者中，绝大多数人永远不可能到达任何一个血管肉瘤研究中心的驾车距离之内。通过患者合作模式，他们成为了有史以来最大规模的自身疾病分子特征描绘的一部分。 罕见病研究的模板 该研究的意义远远超出了血管肉瘤。目前约有7,000种已知罕见疾病，其中大多数是癌症或癌症易感综合征。其中绝大多数甚至缺乏血管肉瘤现在已获得的初步分子特征描述。对每一种疾病而言，核心障碍都是一样的：患者太少、分布太广，传统研究基础设施无法捕捉。 血管肉瘤项目证明，直接面向患者的招募与集中式多组学分析相结合，能够克服这一障碍。当患者被视作合作伙伴而非研究对象，当参与的物流障碍被移除时，统计效力所需的样本量就变得可以实现。该模式产生的队列规模是此前任何血管肉瘤分子研究的5到10倍，也正是这一规模使得亚型发现成为可能。 该研究得到了国防部、国立卫生研究院、Edward P. Evans基金会、美国临床肿瘤学会、Rally Foundation for Childhood Cancer Research等机构的资助。作者报告称，资助者在研究设计、数据解释或稿件撰写中未发挥作用。 未来方向 随着血管肉瘤分子架构的绘制完成，该领域面临一系列新的挑战。亚型特异性治疗假说需要临床验证。POT1二次打击机制需要机制性解析。而患者合作模式本身也需要扩展到其他可能产生类似突破的罕见癌症。 研究人员已通过血管肉瘤项目的数据门户公开了所有基因组数据，确保队列在当前研究发表后仍将持续产生洞见。对于那些为这项研究贡献了样本和故事的患者而言，这种开放获取的承诺或许是一项并非始于实验室假说、而是始于让患者引领道路这一决定的研究最恰当的结局。 婷 翻译 参考文献：Chu, Hollyer, Borden et al. Patient-partnered multiomics reveals the molecular architecture of angiosarcoma. Nature Communications (2026). […]

几十年来，癌症生物学的主流叙述一直是积累：细胞随着时间的推移一个接一个地获得突变，直到遗传错误的临界量将开关拨向恶性。你继承的基因组长期以来一直被视为不过是一块画布，是体细胞突变真正戏剧展开的被动背景。7月22日发表在《自然》杂志上的一项里程碑式研究，现在以实验的力量对这一假设提出了质疑。 这项研究由肝癌进化联盟的Sarah J. Aitken和德国癌症研究中心（DKFZ）的高级作者Duncan T. Odom领导，代表了第一个受控的实验证明：遗传背景不仅仅调节癌症风险，它还主动设定肿瘤进化的轨迹，决定癌症生长的速度、它们选择哪些驱动因子，甚至全基因组复制事件的时间安排。 为了得出这一结论，研究团队设计了一个具有优雅前提的实验：重复同样的癌症进化数百次，只改变一个变量。他们将四种遗传上不同的近交系小鼠品系，C3H、BL6、CAST和CAROLI，暴露于单剂量的肝癌原二乙基亚硝胺（DEN），然后追踪由此产生的581个肿瘤的整个发育过程。这些品系之间的遗传距离等于或超过了分化的人类祖先群体之间的遗传距离，使该实验成为研究遗传基因组结构如何影响不同人群癌症的强大模型。 从第一个时间点开始，结果就引人注目。肿瘤潜伏期因品系而异，相差三倍。C3H小鼠在25周时出现肿瘤。BL6和CAST分别在第36周和第38周出现。CAROLI小鼠直到第78周才出现肿瘤，用小鼠的术语来说，比易感的C3H品系晚了一年多。这种易感性排序反映了同品系老年小鼠中观察到的自发性肝脏肿瘤趋势，证实了遗传背景是决定性的变量，而不是致癌物本身。 关键在于，品系差异并不仅仅是谁积累突变更快的问题。碱基替换负荷在不同品系间确实存在显著差异，CAST肿瘤每兆碱基携带17.6个突变，BL6为16.6，C3H为13.5，CAROLI为13.3（ANOVA P=1.12e-13），但这种排序与潜伏期无关。CAROLI和C3H的突变率几乎相同，却处于易感性的两个极端。数据显示，遗传基因组决定的不是掷骰子的速度，而是骰子可能落到的点数。 研究发现，最易感的C3H品系只需要中位数一个驱动事件即可转化。所有其他品系需要两个或更多。这种较低的恶性转化阈值有助于解释为什么C3H肿瘤出现得更早，并指出细胞回路中的遗传差异使某些基因组本质上更容易发生癌性生长。 也许最具有揭示意义的发现涉及全基因组复制（WGD），这是一种细胞将其整个染色体内容加倍的灾难性事件。在C3H、BL6和CAST肿瘤中，每个肿瘤都显示出突变不对称性，这是WGD在大量突变积累后发生的特征性特征。但37%的CAROLI肿瘤在突变上是对称的，表明WGD发生在第一次细胞分裂时，在突变有时间积累之前。这些早期WGD的CAROLI肿瘤携带1.4倍更高的突变负荷，变异等位基因频率低1.8倍，核体积加倍，并表现出显著更短的端粒，这是端粒危机驱动基因组复制的迹象。端粒长度测量显示出明确的窝次和动物遗传效应，C3H携带所有品系中最长的端粒。这表明遗传性端粒生物学是决定基因组加倍事件何时以及如何发生的关键决定因素。 然而，最趋同的发现是终点。尽管轨迹截然不同，所有581个肿瘤中的95%，无论品系如何，都汇聚于MAPK信号通路的激活。研究团队在Braf（252个肿瘤）、Hras（224个肿瘤）、Egfr（84个肿瘤）和Kras（21个肿瘤）中识别出复发性突变，所有这些突变都具有强烈的互斥性，这意味着肿瘤致力于单一的MAPK激活因子并抑制了其他因子。 然而，即使在这种趋同中，也出现了品系特异性偏差。Egfr突变在C3H肿瘤（12%）中富集，而在CAROLI肿瘤（3%）中较少。Hras Q61L在BL6品系中完全缺失，研究人员将这一发现与预测的高MHC I类亲和力联系起来，提出了免疫编辑可能移除了该特定变体的可能性。而Braf驱动的CAROLI肿瘤特异性地获得了全基因组复制，仿佛一种遗传背景要求另一种背景不需要的灾难性备用计划。 选择下的其他驱动因子包括Pten、Crebbp、Amer1、Stag2、Kmt2d、Pyroxd2和Naaladl2，描绘了进化景观的丰富图景。 这项研究的力量在于其规模及其逻辑。通过在四种遗传定义的背景下重复癌症进化581次，研究人员将癌症变成了一种关于命运与机遇的生物实验。相同的致癌物、相同的剂量、相同的环境，然而出现的癌症从根本上说是承载它们的基因组的产物。C3H肝癌和CAROLI肝癌不是穿着不同潜伏期的同一种疾病。它们遵循不同的规则，选择不同的驱动因子，并穿越不同的进化路径。 对人类医学的影响是重大的。如果在一个除基因组外所有变量都受控的实验系统中，遗传基因组结构设定了癌症进化的轨迹，那么在极其多样化的遗传背景下出现的人类癌症很可能以目前临床实践基本忽略的方式受到祖先基因组特征的影响。个性化癌症风险评估、早期检测策略甚至治疗选择可能不仅需要考虑肿瘤获得的突变，还需要考虑这些突变产生的遗传基因组。 这项研究提出了一个令人信服的观点：癌症不仅仅是终生积累的破碎基因的疾病。它的进程部分写在我们与生俱来的DNA中，在我们继承的端粒长度中，在我们被赋予的细胞信号阈值中，在已有任何肿瘤形成之前就存在的基因组结构中。 婷 翻译

关于可再生能源与气候变化的讨论通常遵循一个相似的剧本：燃烧化石燃料导致地球变暖，地球变暖改变风型与云量，这些变化进而降低风力发电机和太阳能电池板的出力。于是，气候变化正在破坏它为应对气候变化而建设的基础设施。这一逻辑直观且广为流传，但根据7月24日发表于《自然·通讯》的一项研究，这只是故事的一半。 另一半关乎比例，而非资源总量。由清华大学李景云和童丹领导的这项研究提出了一个看似简单、但大多数能源系统模型从未妥善回答的问题：既然未来气候将与过去迥异，那么世界各区域的风电与太阳能容量的最优配比应该是多少？而配比失当的代价又有多大？ 第二个问题的答案，是这项研究最引人注目的发现：选择错误的太阳能与风能配比所带来的成本惩罚，可能远大于气候变化减少可用风能和日照的直接损失。能源规划者实际建设的设施与未来气候真正需要的配置之间的错配，所导致的经济负担远超单纯天气模式变化造成的直接损失。这一发现颠覆了整个讨论框架。问题不在于气候变化会让可再生能源变得不可靠，而在于，如果我们依据错误的气候数据进行规划，就会建设错误类型的可再生能源装机。 一个针对纬度的分析框架 清华大学团队开发了一个他们称之为”气候驱动的太阳能-风能配比优化框架”，将多模型气候预估与电力系统综合投资和调度模型相结合。该方法使他们能够计算出每个区域在不同气候情景下的光伏与风电装机量的成本最优配比，并将这些最优配比与仅依据历史气候数据规划所得的结果进行比较。 第一个发现并不令人意外，但至关重要：最优风光配比随纬度差异巨大。高纬度地区自然倾向于风电，因为在极地和亚极地区域强劲而稳定的气压梯度下，风电表现相对出色。低纬度地区则偏向太阳能，那里日照充足，季节性变化温和。在这两者之间，存在着一个最优配比的连续谱，反映了当地的气候、地理以及风能和太阳能的日变化和季节变化模式。 当研究人员在未来气候情景下进行预估时，他们发现最优风光配比确实发生了偏移，但偏移幅度有限。气候变化本身并不会彻底颠覆全球范围内哪种可再生能源在何地表现最佳的地理格局。这种偏移是真实存在的，但也是渐进的,这听起来像是好消息。然而事实并非如此，因为当实际建设的装机容量偏离最优配比时，即使是适度的偏移也可能导致非常严重的成本代价。 错配的代价 作者指出，关键变量并不是未来能提供多少风能或阳光，而是今天的建设计划所嵌入的风光配比，是否与未来情境下使系统成本最小化的配比相匹配。当这种匹配效果不佳时,即某个地区基于历史天气模式假设建设了以太阳能为主的装机，而未来气候却将成本最优配比推向风电，或反之,经济后果与资源变化本身并非线性关系。电力系统的结构会放大这种影响。 原因在于，太阳能和风能在其波动性上具有互补性。太阳能峰值出现在白天，夜间降至零；风电可以在任何时刻出现，但可预测性较低。在一个风电已很充裕的系统中增加一块太阳能板的价值，与在一个以太阳能为主的系统中增加一块太阳能板的价值截然不同，因为边际机组的出力对满足峰值需求和维持电网稳定性的贡献取决于现有的电源结构。一个配比失当的系统，必须依靠额外的装机容量、储能或备用发电来补偿，所有这些都会推高成本。该研究在多个区域和气候模型下量化了这一效应，结论是一致的：风光配比错配所带来的成本惩罚，通常超过气候变化对可再生能源资源本身造成衰减的直接损失。 这才是真正重要的逆转。传统规划将气候变化视为对单个资产生产率的威胁：涡轮转速变慢，电池板接收的阳光减少。而这项研究表明，更大的威胁是系统性的。建设错误类型的可再生能源装机,其规模和配比是为一个已不复存在的气候而设计的,将锁定长达数十年的低效率，这是任何单个组件技术的进步都无法弥补的。 为不断变化的目标做规划 该研究对实践的启示直接明了，尽管实施起来并不容易。国家能源规划、电网投资战略和可再生能源拍卖设计通常基于历史天气数据，有时辅以简单的资源变化线性预估。清华大学的模型表明，与从一开始就将基于区域气候模型的风光配比优化嵌入其中的方法相比，传统方法的绩效系统性偏低。 这项研究还揭示了一个更深层的协调问题。电力行业投资的生命周期长达数十年。今天建成的太阳能电站很可能会运行到2050年代，而那时的气候将与项目开发商在规划阶段所假设的气候大不相同。在规划阶段就做对配比，远比事后改造重要得多，因为错配的成本在整个资产寿命周期内都嵌在系统之中。 作者谨慎地指出了研究的局限性。该模型在区域尺度上运行，并未捕捉到决定配变电层面最优配比的精细局部差异。气候预估本身也存在不确定性，尤其是风型模式，其预测难度仍高于温度或降水。此外，该框架尚未以国家层面规划所需的分辨率纳入储能、需求响应或电网互联。 然而，核心见解已足够坚实，足以改变可再生能源规划的方式。气候变化给可再生能源带来的代价，不仅在于那些将被损耗的资源，更在于那些建立在错误假设之上的基础设施。可再生能源规划者可能犯下的代价最高的错误，并非建设不足,不是太阳能或风电建得太少，而是两者之间的配比失衡。 参考文献：Li, J., Tong, D., Zheng, D., Lin, Y., Xu, Y., Zhang, Q. (2026). Navigating optimal solar-wind trade-offs under climate change. Nature Communications. DOI: 10.1038/s41467-026-75879-9. 婷 翻译

基因驱动是基因工程中最雄心勃勃的工具之一：自我延续的DNA构建体，能够偏倚自身的遗传，将修改后的性状传播到整个野生种群。一个设计良好的基因驱动可以让携带疟疾的蚊子无法传播寄生虫，或者抑制破坏岛屿生态系统的入侵啮齿动物。但即使是最优雅的设计也取决于一个看似简单的问题：多少Cas9才足够，多少又算太多？ 这个问题没有通用答案。Cas9酶是基于CRISPR的归巢基因驱动的分子主力，负责在精确位置切割目标基因组，以便驱动盒在DNA修复过程中被复制进入。如果在关键细胞，即产生卵子和精子的生殖细胞，中产生的Cas9太少，驱动就无法将足够的野生型染色体转化为驱动拷贝，构建体便无法传播。如果雌性生殖系中积累过多Cas9，这种酶会触发一种称为胚胎抗性等位基因形成的破坏性副作用，破坏驱动并使其失效。 多年来，研究人员通过反复试错来应对这一权衡，测试一个又一个启动子，希望能找到合适的表达水平。7月25日发表在《自然·通讯》上的一项研究现在提供了一种更系统的方法。由北京大学和清华大学的研究人员领导，该研究评估了果蝇Drosophila melanogaster中35种不同的Cas9启动子构建体，并首次将其性能与单细胞RNA转录组数据相关联。其结果是一个数据驱动的框架，可能极大地加速用于病媒控制及其他领域的基因驱动开发。 金发姑娘窗口 该研究由吴英科和资深作者Jackson Champer领导，核心见解是Cas9表达必须落在一个惊人的狭窄定量和时空窗口内。作者将其描述为”完美启动子”问题：理想的构建体将Cas9活动限制在生殖细胞中，产生足够酶以实现高转化率，但又不至于触发发育中胚胎的抗性。 为了绘制这一窗口，团队测试了35个驱动果蝇中Cas9表达的启动子，并测量了两个关键结果：驱动转化率（驱动将自身复制到野生型染色体中的效率）和胚胎抗性等位基因形成（驱动被破坏的频率）。然后，他们将这些经验测量结果与单细胞转录组数据进行比较，这些数据显示每个启动子相关基因在不同细胞类型和发育阶段自然表达的位置和时间。 相关性揭示了重要信息。更高的驱动转化率与生殖细胞，特别是雄性和雌性生殖系，中启动子相关基因的表达升高持续相关。这符合直觉：驱动需要Cas9在染色体切割和修复发生的细胞中活跃。但数据也揭示了性别之间的关键不对称性。对于雄性，表达的时间至关重要。具有早期生殖系表达的启动子在雄性果蝇中产生了优越的转化性能，表明Cas9必须在精子发生的最早阶段存在才能实现高效的归巢。 雌性生殖系则讲述了不同的故事。虽然一定水平的表达对于雌性中的驱动转化是必要的，但过度的雌性生殖系表达与胚胎抗性等位基因形成强烈相关。其机制似乎是一个时间问题：当Cas9在雌性生殖系中持续高表达时，它可以在驱动盒有机会作为修复模板之前切割新受精的胚胎，产生断裂的染色体，这些染色体在修复过程中不会复制驱动。 原位优势 除了表达水平，该研究还比较了两种根本不同的Cas9递送方式。在标准的外源方法中，从一个基因中选择一个启动子并融合到Cas9序列上，创建一个合成构建体，其表达模式接近但永远无法完美匹配原始基因的调控。该研究还测试了一种原位设计，将Cas9编码序列直接插入天然基因位点，利用该基因现有的调控架构，包括其内源启动子、增强子和内含子调控元件。 原位构建体在一个关键指标上始终优于其外源对应物：体细胞表达。体细胞（非生殖体细胞）中的Cas9活性对驱动目的无害，但从安全角度来看可能存在问题。体细胞切割可能引发意外突变或免疫反应，高体细胞表达已被标记为基因驱动现场应用的一个关切。通过将Cas9表达与本身被限制在生殖系的基因的自然调控联系起来，原位设计显著降低了体细胞Cas9活性，同时又不损害生殖系性能。 这一发现提供了一个实用的设计原则：尽可能将Cas9嵌入其表达模式已经接近所需窗口的基因调控区域内，而不是拼凑合成启动子构建体。 从经验法则到预测框架 也许这项研究最重要的贡献是它为启动子选择提供的框架。与其合成和测试针对每个候选启动子的数十种构建体（一个每次迭代可能需要数月时间的费力过程），作者们表明，单细胞转录组数据库（越来越多地可用于各种生物体）可以在注射任何果蝇之前用于预测启动子性能。 提出的标准很直接：优先选择其相关基因在生殖细胞中显示高表达（尤其是早期雄性生殖系）的启动子；避免雌性生殖系表达过高的启动子；当调控架构支持时考虑原位构建体。对于任何候选物种，无论是用于疟疾控制的冈比亚按蚊、用于登革热抑制的埃及伊蚊，还是斑翅果蝇等农业害虫，研究人员可以在进行实证测试之前查询现有的单细胞图谱来筛选启动子候选。 这种预测能力对于非模式生物尤其有价值，在这些生物中，产生转基因品系比果蝇要昂贵和耗时得多。该研究的框架有效地将全基因组单细胞图谱转化为启动子设计的虚拟试验台。 对基因驱动开发的影响 这项工作恰逢基因驱动领域从概念验证向实际应用过渡之际。用于疟疾控制的基因驱动蚊子的现场试验正在布基纳法索、马里和其他流行国家积极考虑中，监管机构在批准受控现场试验之前越来越要求详细的分子表征。 数据驱动、合理的启动子选择方法解决了这些风险评估中的关键不确定性之一。如果研究人员能够证明驱动器的Cas9表达被限制在金发姑娘窗口内，足以实现高效转化，不足以产生抗性，限制在生殖系中，他们就能向监管机构和公众提供更清晰的构建体行为图景。 这项研究也显示了该领域已经成熟了多少。十五年前，选择最强可用的启动子并期望最好的结果是标准方法。十年前，这意味着测试少数候选。Wu等人的研究整合了单细胞转录组学、定量遗传学和35种构建体的驱动性能数据，代表了由基因组自身调控逻辑的高分辨率地图引导的基因表达精密工程。 未来之路 重要问题仍然存在。该研究完全在Drosophila melanogaster中进行，它长期以来一直是基因驱动研究的主力，但在生殖生物学上与目标媒介物种存在实质性差异。原位设计方法虽然前景广阔，但需要针对每个新的基因组环境进行调整。该框架的预测虽然跨35种构建体保持一致性，但尚未在前瞻性试验中得到验证，即使用这些标准为新的物种选择启动子并测试其是否按预测表现。 但前进的方向是明确的。基因驱动领域早就知道启动子选择很重要。现在，它首次拥有一个定量的、数据支持的答案，可以解释为什么一些启动子有效而另一些失败。答案恰如其分地落在中间：不是最高的表达，不是最低的表达，而是在完全正确的细胞中有完全正确的量。 这不是经验法则。这是一个设计标准。 参考文献：Wu， Y.， Xia， Y.， Yao， Z.， Chen， W.， Jia， X.， Liang， N.， & Champer， J. (2026). Finding the perfect promoter for Cas9 in homing gene drives using single […]

几十年来，营养科学的核心争论一直围绕一个问题：我们应该吃多少？热量摄入、热量消耗。宏量营养素比例。份量控制。这个很少受到质疑的假设是，食物的内容和数量是健康结果的主要杠杆。2026年7月26日在马里兰州国家港湾举行的美国营养学会年会NUTRITION 2026上公布的一项新试点研究，为一个日益增长的相反趋势增添了分量：你何时吃可能和吃多少一样重要。 这项试验由罗格斯大学及罗格斯-罗伯特·伍德·约翰逊医学院教授Sue Shapses领导，追踪了47名年龄在50至79岁之间、超重或肥胖的女性。所有参与者都接受了旨在将每日热量摄入减少约500千卡的标准饮食咨询。两组之间唯一不同的变量是摄入这些热量的时间窗口。 其中26名女性被分配到限时饮食方案，将每日进食时间限制在9小时以内。她们平均在8.2小时的窗口内进食，通常从上午10点到下午6点左右。其余21名女性保持约12小时的传统进食时间表，从清晨一直延续到傍晚。 六个月后，一个显著的规律出现了。两组减重幅度大致相同，约6.8公斤。无论进食时机如何，热量限制都导致了体重下降。但当研究人员使用一种名为CANTAB的计算机化认知测试系统（旨在检测脑功能的微妙变化）进行评估时，限时饮食组表现出传统饮食组所没有的优势。 温和但有意义的认知提升 限时饮食者在空间规划和问题解决任务中表现出温和的改善。他们在记忆和新学习测试中犯的错误也更少。这些益处并非在所有认知领域都均匀分布：在多任务处理能力或反应时间方面没有可测量的改善。这些效应针对的是在衰老过程中最早下降的那类高级认知功能。 重要的是，认知改善与进食窗口的紧缩程度相关。将每日进食压缩到更短窗口的女性，其改善幅度大于窗口接近组平均水平的女性。这种剂量反应模式，限制越多，收益越大，正是研究人员在区分真正生物学效应与统计噪声时所寻找的信号。 这项研究规模较小。一个47人的试点研究，在会议上发表但尚未在同行评审期刊上发表，无法支持广泛推荐。Shapses和她的同事谨慎地强调，这些发现是初步的，在任何人仅凭此改变饮食习惯之前，还需要更大规模、更确定的试验。这些结果足以引发更深入研究的兴趣，但尚不足以作为处方依据。 时间作为独立变量的论据 这项试验值得关注的原因不在于认知信号本身，小样本中的温和效应很可能在大规模研究中消失，而在于其设计对饮食干预本质的启示。由于两组减重幅度相同，限时饮食组的认知优势不能简单地归因于减重更多。它必然源于其他因素：进食时间本身。 这与大多数营养研究存在根本性差异，后者往往将饮食质量与热量数量混为一谈。如果你将每日进食限制在8到9小时的时间窗口内，你未必在吃更健康的食物或更少的热量，尽管有些人确实同时做到了这两点。这项试验的设计有意将两个变量解耦，创造了独立于数量的时间测试。 时间效应的生物学原理建立在一个日益增长的研究领域，昼夜节律与代谢调节，之上。哺乳动物在食物并非全天可获得的条件下进化而来。在白天活动期进食，在休息期禁食是祖先模式，身体中几乎每个细胞都携带着预测这一节律的分子时钟。限时饮食将营养摄入的时间与这些内源性昼夜周期对齐，可能影响感知营养可用性并调节包括自噬在内的细胞维护过程的通路，如mTOR和AMPK。 动物研究提供了最令人信服的一些证据。在衰老的小鼠模型中，限时喂养已被证明可以改善认知表现并减少神经炎症标志物。从小鼠到人类、从炎症标志物到认知测试分数的转化步骤仍然很大，但人类试点数据现在为动物研究结果提供了一些初步支持。 对营养科学更广泛的影响 如果在更大规模的试验中得到证实，其含义将是营养指南一直忽视了饮食干预的一个完整维度。当前的饮食建议指定了数量，多少克蛋白质、多少份蔬菜、最大热量摄入，但它们对于食物摄入的时间分布几乎只字未提。限时饮食不会取代这些建议，而是为它们增加一层精确性。 这种思维转变已经在代谢健康研究中展开，间歇性禁食和限时饮食方案对胰岛素敏感性、血压和身体成分的影响已被广泛研究。将其扩展到大脑健康是较新的方向，基于的证据也较不充分，但逻辑是一致的。代谢健康与大脑健康密切相关。胰岛素抵抗和慢性低度炎症等状况是认知功能下降的风险因素，改善代谢参数的干预措施也有可能使大脑受益。 罗格斯大学的试验没有回答机制性问题。它没有证明限时饮食能减少人类神经炎症，或改变衰老大脑中的营养感知通路。它所做的是建立了一个值得解释的表型。下一步，与认知结果并行测量炎症、自噬和昼夜节律基因表达的生物标志物的机制研究，将开始弥合相关性与因果关系之间的鸿沟。 谨慎乐观 就目前而言，结论并非老年人应立即采用限时饮食来保护记忆。除了样本量小之外，还有几个局限性值得注意。该试验仅招募了女性，因此结果可能不适用于男性。这是一项没有长期随访的试点研究。而且，认知提升虽然存在，但温和且局限于特定领域。 这项研究提供的是一个清晰的实验证明：进食时间可以独立于食物摄入量影响大脑功能。它提醒我们，营养不仅仅关乎盘子里有什么，还关乎盘子何时放下。 这个提醒是否会转化为晚年保护认知功能的真正治疗策略，取决于未来的工作。已经需要进行更大规模、包含两性、测量机制性生物标志物并长期跟踪参与者的试验。对于一个花费数十年计算热量的领域而言，墙上的时钟可能与浴室里的秤同样重要的想法，代表了实验格局的一次有意义的扩展。 婷 翻译

幽蚊幼虫 Chaoborus edulis 的外表看起来一点也不像深海探险家。这种昆虫身体半透明，体长不足1厘米，幼虫期在马拉维湖阳光照射的浅水区漂荡。但每天两次，这种看似脆弱的生物会做出科学家数十年来一直认为不可能的事情：潜入超过200米的深水，承受大约20倍大气压的压力，这种环境足以压垮地球上任何其他昆虫的呼吸系统。 C. edulis 是如何做到这一点的？2026年7月23日出版的《科学》杂志上，不列颠哥伦比亚大学的 Evan K. G. McKenzie 和资深作者 Philip Matthews 与马拉维的合作者共同报告了这一发现。这并非关于某种神奇新器官的故事，而是一个关于进化”巧手改造”的故事：利用已经存在的结构，剥离其原有功能，并将其重新设计用于大自然从未设想过的新用途。 昆虫被认为无法解决的物理难题 对于昆虫学家而言，昆虫能否在深水中生存的问题早在几十年前就已盖棺定论，答案是明确的”不能”。昆虫通过称为气管的气体填充管道网络呼吸，这本质上是一套将氧气直接输送到组织的内部管道系统。与拥有可压缩肺部的脊椎动物不同，昆虫的气管是坚硬的充气空间。在深水中，水压会像真空室中的吸管一样将这些管道压扁。所有教科书都假定，昆虫的身体构造根本不可能承受哪怕中等程度的水下压力而不发生灾难性内爆。 马拉维湖是非洲最深的湖泊之一，最大深度约700米，为检验这一假设提供了天然的实验室。此前已观察到 C. edulis 幼虫进行戏剧性的每日垂直迁徙：白天潜入深水以躲避鱼类等视觉捕食者，夜间返回水面摄食浮游生物。这种行为本身已有详细记录，但尚不清楚的是幼虫如何在下降过程中存活。 四个香蕉形气囊 McKenzie 和 Matthews 从湖中采集幼虫，在压力舱中回收，并在实验室中进行可控压缩实验后发现，C. edulis 拥有其他昆虫幼虫从未需要过的东西：沿身体排列的四个香蕉形气囊。 这些并非呼吸器官。在大多数昆虫中，气囊充当帮助气管系统通气的风箱，吸入氧气并排出二氧化碳。而在 C. edulis 中，这种呼吸功能几乎完全消失。这些气囊已被重新利用为浮力控制装置，某种意义上的鳔，但所用材料是任何鱼鳔都不曾使用的。 气囊由交替排列的角质层条带（昆虫外骨骼的坚硬结构材料）和节肢弹性蛋白（resilin）构建而成。Matthews 在 2019 年和 2022 年发表在《当代生物学》上的早期研究中将这种蛋白质描述为近乎完美的生物橡胶。节肢弹性蛋白可以拉伸并在几乎没有任何能量损失的情况下弹回原状，是自然界已知最具弹性的材料之一。整个结构被一层保护性活体组织包裹。 幼虫通过调节周围组织壁的 pH 值来主动控制这些气囊。酸度的变化导致节肢弹性蛋白带像手风琴一样伸缩，改变气囊体积，从而改变幼虫的整体浮力。当幼虫需要下沉时，气囊压缩；当需要上升时，气囊膨胀。在深水中，结构在环境压力增加下变硬，抵抗足以摧毁普通气球的挤压力量。 压力舱中的证明 实验室结果明确无误。当 McKenzie 和他的团队将 C. edulis 幼虫置于压力舱中并逐渐增加压力时，这些动物承受了相当于水深 500 米的条件，这是在野外观察到的最深潜水的两倍以上。马拉维湖的声纳追踪数据证实，幼虫日常平均水深达到 213 米，观测到的最大潜水深度为 258 米。 作为对比，团队测试了两种相关物种。生活在东非较浅湖泊中的 […]

数百万人每天打开卡路里跟踪应用程序，拍摄午餐照片，并相信屏幕上显示的数字来指导他们的体重管理决策。它感觉很科学：一张照片、一种算法、精确的卡路里计数。但 2026 年营养大会上提出的新研究表明，这种信心可能是错误的。美国国立卫生研究院研究人员的一项研究发现，四种流行的人工智能卡路里追踪应用程序始终低估标准化膳食的卡路里含量约三分之一，平均每餐误差达到 250 至 345 卡路里。 美国国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所 (NIDDK) 博士后访问研究员 Aaron Hengist 和 NIDDK 学士后研究员 Olivia Charles 于 7 月 26 日在美国营养学会年会上公布了这一研究结果，提出了关于面向消费者的健康人工智能快速扩张领域的令人不安的问题。这些工具几乎完全在医疗设备监管之外运行，其内部工作原理是专有秘密，正如数据显示的那样，它们的错误不是随机噪音，而是系统性扭曲，可能会悄悄破坏依赖它们的人的目标。 该研究是在美国国立卫生研究院临床中心一项更大规模的营养试验中进行的，该试验将低碳水化合物（生酮）饮食与标准饮食模式进行比较。这种设置给了研究人员一个罕见的优势：完全控制盘子上的食物。餐食是在代谢厨房中准备的，这是一个研究级的食品制备设施，每种成分的重量都在 0.1 克以内。每餐的真实热量和常量营养素含量均通过实验室精确了解。随后，102 份此类膳食的照片被提交给四个领先的应用程序：MyFitnessPal、LoseIt!、CalAI 和 Appediet。第二阶段向数据集中添加了 200 多种额外餐食。 所有四个平台的结果都是惊人的。平均而言，这些应用程序低估了膳食的热量含量 250 至 345 卡路里。鉴于研究中的膳食量从中等到大，这代表着比真实值低约 30% 的误差。每餐的脂肪含量被低估了大约 30 克，差距很大。相比之下，碳水化合物的估计值明显更符合地面实况值。 不同应用程序或膳食类型的错误模式并不统一，这种不均匀性说明了自己的情况。高脂肪膳食，包括母体 NIH 试验的核心生酮膳食，产生了最大的差异。这些应用程序始终低估了这些膳食的脂肪含量，从而低估了总热量。这不是一个微不足道的极端案例。生酮和其他高脂肪饮食模式越来越受欢迎，许多追随它们的人恰恰是最依赖跟踪工具来保持宏量营养素目标的用户。 应用程序之间也存在有意义的差异。 MyFitnessPal 和 LoseIt！对高热量膳食表现出更好的准确性，这表明某些算法可能在某些范围内表现良好，而在其他范围内则显着降低。与此同时，CalAI 和 Appediet 更一致地全面低估了卡路里计数，无论膳食量或成分如何。 研究人员指出，回想起来，这一切都不足为奇，但事实确实如此。这些应用程序向用户展示自己为测量仪器，而测量仪器应该是准确的。但与浴室秤或血糖监测仪不同，这些工具不作为医疗设备受到美国食品和药物管理局的监管。它们是消费软件产品，不受准确性标准的约束，它们的算法是黑匣子，其训练数据和故障模式不为公众所知，而且通常也不为科学界所知。 这就是消费者人工智能健康工具的黑匣子问题。当用户拍摄一盘鸡蛋、鳄梨和培根的照片时，该应用程序不会像人类营养师那样识别食物。它将视觉特征与标记图像的训练数据集进行匹配，通过摄影测量或启发式估计部分大小，然后将这些估计与营养数据库交叉引用。该管道中的每个步骤都会引入错误。视觉识别可能会混淆外观相似的食物。照片的角度或碗的深度可能会影响份量的估计。营养数据库条目可能对应于食物的通用版本，与盘子上的实际食物几乎没有相似之处。由于这些系统的训练数据是专有的，因此外部研究人员无法审计管道发生故障的位置。 NIH 的调查结果尤其令人担忧的是该错误的系统性。如果应用程序高估卡路里的次数与低估卡路里的次数一样多，那么用户在一周内跟踪自己的摄入量可能会通过平均来接近真相。但持续低估大约 30% 的工具不仅仅是不精确。这是有偏见的。一个人依靠这样的应用程序来维持每天 […]

当美国国家海洋和大气管理局在七月下旬宣布，正在发展的厄尔尼诺现象在2026年底前有80%的几率成为一次非常强烈的事件时，这个数字是科学精确性的典范。但在许多听到该消息的人眼中，这也是一种保证。 气候科学家如何传达风险与公众如何吸收这种风险之间的差距从未如此重要。2026年6月出现的厄尔尼诺现象正以令预报员惊讶的速度增强。到它达到峰值时，预计在2026年底或2027年初，它可能会以足以重新定义强厄尔尼诺含义的幅度，打破现代观测记录中的每一项纪录。 模型所见 伯克利地球研究所的气候科学家泽克·豪斯法瑟在七月第三周比较了14个独立气候模型的预测。所有模型的预估中值显示，赤道太平洋的海表温度峰值比之前的记录保持者，2015-16年厄尔尼诺，高出约0.8摄氏度（1.4华氏度）。高于先前记录0.8摄氏度的幅度并非增量式的。这相当于弱厄尔尼诺与非常强厄尔尼诺之间的全部差异。 NOAA地球物理流体动力学实验室的SPEAR模型描绘了一幅更为严峻的图景。全部30个集合成员（每个成员都是初始条件略有不同的独立模拟）都产生了与过去一个世纪最强厄尔尼诺事件相匹敌的峰值强度。不是大多数。是全部。当全部可能性的范围都落在同一区域时，信号是明确的。 NOAA气候预测中心的气象学家米歇尔·勒厄用同样统一的措辞描述了该机构的预报。除了2026年底前发生非常强烈事件的80%概率外，NOAA还评估认为厄尔尼诺条件至少将持续到2027年4月，这几乎是确定的。这一持续时长将把该事件推入一个不同的类别。大多数强厄尔尼诺在达到峰值后会减弱；这种强度的长期事件将在整整两年内加剧对海洋生态系统和环流模式的压力。 概率语言，确定性接收 80%这个数字是教科书式的概率预报，是气候科学家数十年来为传达不确定性同时表达高度信心而精心打磨的语言。80%的概率意味着在10个类似情景中有8个情景预测的结果会实现。这也意味着在10个情景中有2个不会实现。 但公众、媒体和政策制定者并不会自然地以这种方式处理概率。风险沟通研究一致表明，人们倾向于将高概率理解为近乎确定，尤其是在利害攸关的情况下。科学出版物中存活的细微差别，到了头条新闻、规划文件和保险评估中往往会蒸发殆尽。 这不仅仅是语义问题。灾害准备、人道主义预算编制和经济预测都依赖于概率输入。当这些概率被压缩为确定性预期时，反应会在两种同样代价高昂的错误之间摇摆。过度准备浪费资源并侵蚀信任。准备不足则放大损害。2026年的预报以其异常高的模型一致性和潜在的历史性影响，使得这种紧张关系无法被忽视。 经济核算 达特茅斯学院的气候研究者贾斯汀·曼金试图量化创纪录的厄尔尼诺将付出什么代价。基于与合著者克里斯托弗·卡拉汉于2023年发表在《科学》杂志上的先前研究（该研究表明1997-98年的厄尔尼诺使全球经济产出缩减约5.7万亿美元），曼金估计2026年的事件到2032年可能产生累计损失达10万亿美元。 这个数字包括极端天气造成的直接损失：南美太平洋沿岸的洪水、东南亚的干旱和野火，以及热带地区农业季节的混乱。它还包括较慢效应：高温暴露地区的劳动生产率下降、通过大宗商品市场产生涟漪效应的减产，以及多个地区同时遭受冲击时对增长产生的复合拖累。1997-98年的事件展示了这种模式。印度尼西亚和泰国的作物歉收导致全球大宗商品价格飙升。亚马逊经历了严重的火灾季节。太平洋各地的珊瑚礁遭受了白化，其中许多至今未能恢复。经济损失在海洋温度恢复正常后多年仍然可测量。 气候背景 当前的厄尔尼诺现象发生在一个比工业化前水平高出约1.3摄氏度（2.3华氏度）的星球上，这一基线在以往任何事件中都不存在。这种背景变暖之所以重要，是因为厄尔尼诺并非孤立运作。它与长期趋势相互作用，而这种相互作用似乎正在放大信号。 Abram及其同事于2020年在《自然》杂志上发表的研究表明，在人为变暖的影响下，热带太平洋厄尔尼诺和拉尼娜状态的差距已经扩大，厄尔尼诺事件期间海表温度异常上升的速度超过了模型的预测。Coquereau及其同事于2025年在《地球物理研究快报》上发表的研究强化了这一发现，表明随着气候变暖，极端厄尔尼诺事件可能变得更加频繁，这是由于太平洋平均状态的变化使得耦合反馈更容易放大。 2026年的事件符合这一模式。预报模型表明，标准基准尼诺3.4区域的海表温度异常峰值可能超过3.0摄氏度（5.4华氏度）。作为参考，2015-16年厄尔尼诺峰值约为2.6摄氏度（4.7华氏度）。1997-98年事件峰值接近2.4摄氏度（4.3华氏度）。3.0摄氏度的异常将使2026年事件处于观测记录（可追溯到1950年）从未记录过的类别。 接下来会发生什么 如果模型是正确的，而14个独立建模系统的收敛加上SPEAR集合的一致性有力地证明了这一点，其后果将超越直接的天气影响。2027年的全球平均气温可能上升到比工业化前水平高出约1.7摄氏度（3.1华氏度），受热带太平洋热脉冲的推动而上升。这将使世界危险地逼近《巴黎协定》所确立的1.5摄氏度阈值。 根据多个监测机构的报告，即使在厄尔尼诺完全成熟之前的2026年本身，也有望成为仪器记录中最热的一年。长期变暖和发展中的厄尔尼诺的结合已将全球气温推入科学家们本不期望在本十年看到的领域。 海洋和陆地生态系统的碳吸收预计也将下降。在以往的强烈事件中，净碳汇明显下降，因为干旱胁迫下的植被和较暖的海洋表层水降低了光合作用和气体交换的效率。在创纪录强度的厄尔尼诺期间出现的下降将意味着更多人类排放的二氧化碳滞留在大气中，从而加速该事件本身所体现的变暖。 确定性陷阱 2026年的厄尔尼诺预报，在某种意义上，是气候科学的一次胜利。由不同大洲的不同研究团队建立的14个模型得出了相同的结论：前所未有的事情正在发生。NOAA的80%概率、GFDL的30成员集合以及伯克利地球研究所的跨模型中位数都指向同一个方向。 陷阱在于，这种收敛可能造成一种危险的可预测性错觉。气候模型不是水晶球。它们是界定风险的工具，而非确定性地预测未来的工具。2026年的厄尔尼诺几乎肯定会非常强烈，可能是历史上最强的一次。但它不会完全按照任何一个单独模型运行的方式展开。其影响将取决于时间、大气的背景状态以及与更广泛的热带环流相互作用的天气系统。 2026年预报的真正教训不在于记录将被打破。而在于气候系统正在发出科学家如今能够以显著清晰度读取的信号，并且科学所说的话与世界所听到的内容之间的差距从未如此之大、如此之重要。弥合这一鸿沟需要的不仅仅是更好的模型。当利害攸关以万亿美元衡量，并且地球唯一的气候的稳定性面临威胁时，需要对概率的含义达成共同理解。 模型已经收敛。现在的挑战是确保这种收敛转化为行动，而不仅仅是头条新闻。 婷 翻译