
首张完整脊髓神经病理性疼痛图谱揭示广泛的兴奋性重编程
慢性神经病理性疼痛,即初始神经损伤愈合后仍长期持续的疼痛,以其难以治疗而闻名。部分问题在于其背后的生物学是一个移动的目标:脊髓在细胞和分子层面响应持续的疼痛信号而自我重新布线,到患者寻求治疗时,该系统已与其原始状态根本不同。 由新南威尔士大学和德克萨斯大学达拉斯分校的研究人员发表在《自然·通讯》上的一项新研究,提供了迄今为止最详细的这种重新布线图景。由Lipin Loo和G. Gregory Neely领导的团队使用单核RNA测序和空间转录组学技术,绘制了患有慢性神经病理性疼痛的雄性小鼠在有效治疗前后整个脊髓细胞景观的完整图谱。 广泛而协调的响应 研究结果揭示,慢性疼痛并非局限于单一细胞类型或信号通路的问题。周围神经损伤后,脊髓在多个细胞群体中经历了突触和兴奋性通路的广泛上调不仅在直接处理疼痛信号的背角神经元中,而且在胶质细胞中:小胶质细胞、星形胶质细胞和少突胶质细胞。 这是一种从根本上非神经元中心的慢性疼痛图景。长期以来被视为被动支持细胞的胶质细胞,与神经元一同经历转录重编程,表明慢性疼痛涉及一种协调的组织级响应,整个脊髓生态系统向促兴奋状态转变。 空间组织的重要性 空间转录组学一种保留脊髓内基因表达物理位置的技术的使用使团队能够绘制这些转录变化发生的位置。上调并非均匀分布;它集中在背角,即来自身体的疼痛纤维首先与脊髓神经元形成突触的区域,但也延伸到周围区域,表明疼痛状态超越了经典的疼痛处理回路。 在人类中的保守性 一个对转化研究至关重要的发现是,在小鼠中鉴定的核心细胞群体和通路在人类脊髓中是保守的。团队使用器官捐献者的组织验证了其结果,确认了相同的细胞类型和兴奋性程序在人类中存在。 这意味着靶向小鼠中这些通路的药物或基因治疗有合理的机会作用于人类患者中的相同靶点这是一个不平凡的发现,因为许多在啮齿动物中鉴定的有希望的疼痛靶点未能成功转化。 治疗逆转特征 该研究还包括一个治疗组:患有慢性疼痛的小鼠接受了有效的镇痛治疗。治疗后,损伤诱导的转录程序被广泛抑制,许多基因恢复到基线表达水平。 这有两个重要意义。首先,它证明慢性疼痛的转录特征是可逆的当疼痛得到有效治疗时,脊髓可以恢复到接近正常的状态。其次,它为评估新的疼痛疗法提供了分子读数:药物开发者可以不再仅仅依赖行为疼痛测定(在动物中主观且变异大),而是使用脊髓转录特征作为治疗效果的定量生物标志物。 对患者的重要性 神经病理性疼痛影响全球7-10%的人口,是慢性阿片类药物使用的最常见原因。现有治疗方法加巴喷丁类药物、抗抑郁药、局部用药仅在少数患者中有效,且常伴有显著的副作用。 这项新研究提供了一个全面的分子靶点列表:慢性疼痛中上调的特定基因和通路、表达它们的细胞类型以及响应的空间组织。每一个基因都是一个潜在的药物靶点;每一种细胞类型都是基因治疗的潜在递送靶点。 发现胶质细胞是慢性疼痛状态的主要参与者尤为重要,因为胶质靶点在很大程度上被制药公司的疼痛项目所忽视,而这些项目 overwhelmingly 集中在神经元上。 局限与注意事项 该研究仅在雄性小鼠中进行。疼痛处理中的性别差异已有充分文献记载,雌性小鼠可能表现出不同或额外的脊髓特征。作者指出这是一个局限性,并呼吁在雌性中进行后续研究。 治疗组中使用的有效疼痛疗法在已发表的摘要和方法中并未指明名称,作者将其称为”有效的疼痛疗法”。使用临床批准的药物进行独立重复实验将加强其转化说服力。 人类验证使用了无慢性疼痛的器官捐献者组织,这意味着建立了人类”基线”,但人类慢性疼痛特征本身并未被直接观察到。保守的细胞群体提示这些通路存在,但它们是否在人类慢性疼痛患者中上调仍有待确认。 来源 1. Loo, L., Fujikake, K., Winters, B. L., Cunliffe, G., Saad, S., Clark, T., Hamoudi, Z., Manion, J., Caron, L., Davis, O. C., Tavares-Ferreira, D., Shiers, S., Powell, […]










