九州大学的研究人员合作在《科学报告》上发表了一项研究，颠覆了关于衰老肌肉的旧有假设。人们熟知的故事是这样的: 随着年龄增长，关键信号蛋白减少，肌肉失去再生能力，开始缓慢滑向肌肉减少症。这项由龙一巽领导、涉及多个日本机构及马尼托巴大学18位合著者的新研究表明，现实更加隐蔽: 且更加令人惊讶。
他们报告说，问题并非信号蛋白肝细胞生长因子（HGF）随年龄增长而消失。而是同一种蛋白质被正常的代谢副产物化学腐蚀。而且，团队称之为意外发现的是，一种由三个相连硫原子组成的分子不仅能阻止这种腐蚀: 它似乎能将HGF重塑为一种形式，其受体结合亲和力是原始状态的两倍以上，产生了可称为”超级HGF”的物质。
这些发现于7月24日以通过α-硫辛酸三硫化物的相互作用增强HGF的受体亲和力和耐硝化功能障碍为题发表，对人类以及潜在伴侣动物的年龄相关性肌肉减少症、癌症相关恶病质、长期卧床和废用性萎缩具有重要意义。
一把不再匹配锁孔的钥匙
肌肉卫星细胞位于肌纤维的基板和肌膜之间。这些成体干细胞对肌肉修复和生长至关重要。它们的激活依赖于HGF与卫星细胞表面名为c-met的受体结合: 这是一种精确的分子握手，向细胞发出信号，使其唤醒、分裂并重建肌肉组织。
在2024年发表的早期工作中，巽团队证明，在20个月大的大鼠（大致相当于人类中晚年）中，这种握手失效了。HGF蛋白本身仍保持正常数量，但经历了微妙的化学变化: 在蛋白质链上特定酪氨酸氨基酸残基（主要位于198和250位点）发生硝化。硝化集中在快肌IIa和IIx肌纤维上，这是最容易发生年龄相关萎缩的类型。
罪魁祸首是过氧亚硝酸盐（ONOO-），这是一种高活性分子，由一氧化氮和超氧化物（两者都是细胞代谢的正常副产物）碰撞时形成。过氧亚硝酸盐会修饰蛋白质中的酪氨酸残基，当这些酪氨酸恰好位于HGF的结合界面时，结果是功能性的灾难: 硝化的HGF失去了结合c-met的能力。
该团队将这种情况描述为一把已经生锈、不再适合锁孔的钥匙。钥匙还在那里；锁也还在那里。但锈迹: 生化硝化，阻止了啮合。
具有三个硫原子的分子
研究人员针对这一硝化问题测试了两种三硫化物化合物（分子结构中具有三个连续硫原子的分子）: 谷胱甘肽三硫化物（GSSSG）和α-硫辛酸三硫化物（LASSS，R-对映体，分子量238.39）。两者设计上都具有高反应性，具有不稳定的中心硫，可以参与更常见的二硫化物形式所不具备的异常氧化还原和交换化学反应。
在受控的体外实验中，团队将HGF暴露于过氧亚硝酸盐中，同时存在每种化合物，摩尔比分别为1:4000和1:8000（相对于HGF），并辅以使用普通谷胱甘肽、普通α-硫辛酸（LASS，不含第三个硫）以及无任何处理的对照实验。
结果明确无误，并且在一个方面令人震惊。
惊喜: 亲和力提高两倍以上
谷胱甘肽三硫化物和普通α-硫辛酸表现出最小的活性。但摩尔比为1:8000的LASSS做到了作者描述为意想不到的事情: 与化合物孵育后，通过超滤洗去任何游离的LASSS，处理后的HGF显示出比未经处理、未硝化的HGF高两倍以上的c-met结合亲和力。
这不仅仅是保护。HGF分子并非简单地被屏蔽免受过氧亚硝酸盐的损害: 它在结构上得到了增强。
同样的处理还赋予了对Y198和Y250位点硝化的抵抗力，在Y198位点的保护更强。作者认为，其机制与任何一般的抗氧化功能无关。GSSSG和普通α-硫辛酸均未产生这种效果。LASSS的特定结构: 其三硫化物基团与α-硫辛酸骨架的结合，使得与HGF发生直接的化学相互作用，将其重塑为既耐硝化又对其受体过度活跃的状态。
LASSS的可能作用机制
论文提出LASSS修饰HGF蛋白本身的特定二硫键。两个半胱氨酸对: Cys149-Cys189和Cys177-Cys201，被确定为重塑为三硫键的潜在目标。这将代表蛋白质真正的结构修饰，而非药理屏蔽效应。插入二硫键的第三个硫原子可能改变结合区域的局部几何形状和电子环境，使关键的酪氨酸残基不易受到过氧亚硝酸盐的攻击，同时改善HGF与c-met之间的匹配。
如果通过X射线晶体学或质谱分析等结构生物学技术得到证实，这将代表一种新型的蛋白质修饰: 一个小分子有意地将特定的二硫键重塑为三硫键，以改善治疗性蛋白质的功能。
活体动物中的证据
该团队随后转向体内模型。小鼠在通过尾部悬吊进行后肢卸载（模拟废用性萎缩的标准模型）之前，连续五天在饮用水中接受LASSS。结果与体外发现一致: 预先给予LASSS可防止卸载肌肉中废用诱导的HGF硝化。并行测试的谷胱甘肽三硫化物没有保护作用。
然而，研究人员警告说，这是一个废用模型，而非真正的衰老模型。小鼠是年轻的雄性，该研究并未测量实际的肌肉萎缩预防效果: 仅测量了作为生化终点的HGF硝化减少。论文明确指出性别未被作为生物学变量考虑；仅使用了雄性动物。
这对与年龄相关的肌肉衰退意味着什么
该研究的更广泛含义是一种概念性转变。与年龄相关的肌肉再生能力下降常被框定为消耗问题: 卫星细胞死亡、生长因子减少、系统零件耗尽。九州大学的研究提出了另一种可能性: 零件存在，但它们已被正常代谢副产物化学腐蚀，而这种腐蚀是可逆的。
如果HGF硝化代表一个”生锈的钥匙”问题，那么LASSS似乎既充当除锈剂又充当磨钥匙工具。该化合物不需要持续存在或高浓度存在；在精确摩尔比下短暂暴露，然后去除游离化合物，即可产生持久的结构变化。
局限性和后续步骤
作者对研究的局限性直言不讳。体内实验仅使用了年轻雄性小鼠，而非老年动物，因此尚未产生LASSS逆转老年肌肉中与年龄相关硝化的直接证据。该研究测量了生化硝化水平，而非功能性结果（如肌肉质量、纤维直径或握力）。LASSS给药的长期安全性数据尚不存在。而且由于仅测试了雄性受试者，HGF硝化或LASSS反应中潜在的性别差异仍然未知。
团队指出，下一步是在老年动物中重复实验，并测量肌肉结构和功能的实际变化以及生化标志物。HGF的跨物种保守性（蛋白质序列在哺乳动物中高度相似）表明该机制应可转化到人类和伴侣动物，但这仍有待直接测试。
新的前进道路
尽管有诸多告诫，这项研究为衰老肌肉生物学开辟了一个真正的新方向。如作者所指出的，发现一种小型三硫化物分子可以结构性地重塑生长因子以抵抗硝化并增强受体结合，是一项前所未有的发现。如果后续研究在老年动物中得到证实并展示功能性肌肉保护，LASSS或其衍生物可能构成针对肌肉减少症、恶病质、住院或太空飞行导致的废用性萎缩以及卫星细胞激活级联反应停滞的其他病症的干预措施的基础。
事实证明，那把生锈的钥匙，终究可能是可以修复的。
Scientific Reports 16, 22053 (2026)
DOI: 10.1038/s41598-026-60835-w
婷 翻译