Author: Marie - 1ban.news

新黄金时代还是无耻夺权？白宫全面改革美国科学计划的内部 7月21日，白宫科技政策办公室主任迈克尔·克拉齐奥斯向特朗普总统提交了一份90页的报告，题为”科学：新黄金时代”。这并非一份渐进式的文件。它明确将自己定位为自1945年范内瓦·布什的”科学：无尽的前沿”以来对美国科技事业的首次全面反思——这份里程碑式的论文为美国带来了国家科学基金会、大学研究体系以及支撑战后繁荣的基础科学资助模式。 81年后，克拉齐奥斯认为布什模式已经崩溃。 “我们已经变得依赖于一套狭隘的传统机构，”报告指出。”我们的激励机制奖励的是趋同而非大胆探索。”诊断是全面的：美国的发现速度已经放缓，同行评审过于缓慢和保守，监管负担膨胀，国家面临将其科学优势输给中国的风险——克拉齐奥斯明确将中国称为美国在研究支出方面的第一个同级竞争对手。解决方案分四个支柱，相当于对联邦政府如何资助、组织和激励科学进行全面重组。 从布什的无尽前沿到克拉齐奥斯的重大挑战 布什1945年的模型简洁优雅。联邦政府资助大学中个体研究人员进行的基础研究。科学家通过同行评审决定追求哪些问题。产业界将结果商业化。政府与研究实际方向保持距离。 “科学：新黄金时代”拒绝了这种保持距离的姿态。相反，该报告呼吁从研究者发起的资助大幅转向以明确”重大挑战”为目标的更大规模的使命导向型团队奖项。政府确定了旗舰国家任务：通过AI使美国科学生产力翻倍的”起源任务”、用于发现科学的量子计算机、2030年代中期商业聚变发电示范、载人登月返回和永久月球基地，以及下一代半导体技术。 布什设想的是由研究者好奇心驱动的自下而上的系统，而克拉齐奥斯设想的是为战略成果管理的自上而下的投资组合。报告倡导对联邦科学资助采取”投资组合方法”，并建议创建新的机构模式，包括X-Lab（敏捷、有时限的专业科学家团队）和扩展的ARPA类实体，由个别项目经理进行大胆押注。 报告实际提出的内容 建议分为几个类别，每一个都代表着与布什时代共识的决裂。 资助改革是核心。报告提议将资金从国家卫生研究院和国家科学基金会通过共识同行评审小组分配资助的传统系统中转移出来。相反，它呼吁”黄金门票”，使个体评审者能够支持雄心勃勃的提案、探索性工作的快速资助、奖金挑战、预先市场承诺以及将资助权委托给一线科学家的再资助模式。报告指出，一些联邦资助现在从提交到授予需要近两年时间，称这一时间线是不可辩护的。 在谁获得资助的问题上，报告直言不讳。它建议减少流向顶尖研究大学的联邦研究资金份额，将这些大学描述为行政上臃肿的”传统机构”。它主张将支持转向个体科学家而非机构，使资助更具可携带性。可携带的多年期奖学金将跟随研究者而非锁定于特定大学，这一变化可能戏剧性地重塑学术劳动力市场。 学科优先顺序也将发生变化。由克拉齐奥斯和OMB主任拉斯·沃特联合发布的2028财年研发优先事项备忘录，指示各机构将研发组合重新平衡到基础研究以及物理科学和工程。潜台词很明确：减少对社会科学的重现，增加对与国家竞争力和经济安全一致的物理科学和工程的重现。 监管改革占据突出地位。报告呼吁压缩审查周期，消除重复性报告要求，并限制它所说的”支持行政臃肿”的间接成本回收。它还提议在联邦机构内设立元科学单位，以制度化持续改进，并研究哪些资助实践实际上产生最佳研究成果。 该战略的王冠上的宝石是人工智能。2025年11月启动的”起源任务”将获得全额资助，成为国家旗舰AI促进科学计划。这一愿景涉及连接国家实验室系统的超级计算机、科学数据集、实验室仪器和AI模型，以实现自主假设生成、实验设计和分析。报告雄心勃勃地声称这可能在十年内使美国科学生产力翻倍。 批评者的回应 来自科学界的反应迅速而尖锐地批评。 《自然》和《科学》AAAS都发表了警告，称拟议的系统将把前所未有的权力集中在政治任命者手中，以牺牲研究者驱动的、基于好奇心的研究为代价。批评者认为，从同行评审的研究者资助到中央指导的重大挑战的转变，将使政治优先事项凌驾于科学判断之上。这种担忧并非抽象：今年早些时候，政府提出了将个人资助决定控制权交给政治任命者的规则，美国科学促进会称此举为”无耻夺权”。 AAAS首席执行官苏迪普·帕里克表示，这种方法”将使未来的发现更不可能发生”。美国细胞生物学学会将政府更广泛的科学政策集群描述为”对美国科学的巨大威胁”。批评者警告说，减少对领先大学的资助并削弱社会科学将掏空产生美国战后科学主导地位的机构本身。 支持者反驳说，现状才是真正的威胁。进步研究所的亚历克·斯塔普赞扬了该报告呼吁建立元科学单位、基于投资组合的资助、像X-Lab这样的新制度模型以及减少研究者官僚负担。”科学家应该花更多时间做科学，花更少时间撰写和报告资助提案，”他写道。 接下来会发生什么 该报告是咨询性的而非具有法律约束力，但其附带的OMB备忘录具有实际效力。2026财年研发预算授权至少30亿美元的联邦机构必须在90天内提交实施计划。这些计划将把政府的预算指导纳入2028财年提交中，这意味着变化可能在两个预算周期内开始形成具体的财政形态。 围绕”科学：新黄金时代”的辩论最终反映了围绕美国科学本身的辩论。布什的”无尽前沿”假设产生有用发现的最佳方式是让科学家独处。克拉齐奥斯的”新黄金时代”假设挑战太紧迫、竞争太激烈、系统太僵化而无法享受那种奢侈。答案是更多中央指导还是更少政治干预，将是定义未来十年美国科学政策的问题。 婷 翻译

万古霉素是迄今开发的最强效抗生素之一，但它正在输掉与粪肠球菌（Enterococcus faecium）的战争。这种细菌可引起院内感染，对免疫低下患者可能致命。它已持续进化出对万古霉素的耐药性，以致在许多临床环境中，医生们认为这种药物已是失效的最后手段。对此类耐药性的标准应对方案是开发新抗生素，但这一过程耗时数年、耗资数十亿美元，且无法保证成功。 冷泉港实验室和斯克里普斯研究所的一个团队在《自然·通讯》（Nature Communications）上发表了一种不同的策略。他们不是寻找新药，而是通过阻断让粪肠球菌产生耐药性的酶，复活了旧药。这种被称为”化学救援”的策略，使用一种名为 pghi-4 的小分子来抑制细菌酶分泌抗原A（SagA），从而剥离细菌的耐药性，恢复万古霉素的杀菌活性。 化学救援的逻辑 抗生素开发的经济性出了名地不利。一种新抗生素上市需花费约10亿至20亿美元，但为防止耐药性又必须谨慎使用，这意味着其收入远低于慢性病治疗药物。因此，大型制药公司已基本放弃抗生素研究，将该领域留给学术实验室和小型生物技术公司。 化学救援通过与现有已获批抗生素配合工作，绕过了这一问题。研究人员不是开发全新机制杀灭细菌的全新分子，而是开发一种辅助剂，它本身几乎没有或完全没有抗菌活性，但能阻断细菌耐药机制，使旧抗生素重新起效的分子。辅助剂与抗生素联合给药；细菌死于它们曾进化出以战胜的同一药物。 这一方法在原理上并不新鲜。阿莫西林与克拉维酸的组合（安灭菌）正是运用了同一逻辑：克拉维酸抑制细菌β-内酰胺酶，保护阿莫西林不被降解。但将这一方法应用于万古霉素耐药性，需要理解一种直到最近才被确认的耐药机制。 靶点：SagA 粪肠球菌通过细胞壁修饰和生物膜形成的组合机制来抵抗万古霉素。酶SagA（分泌抗原A）在这两个过程中都发挥核心作用。它重塑细菌细胞壁，降低万古霉素的结合亲和力，并促进生物膜（抗生素难以穿透的密集细菌群落）的形成。 pghi-4 分子于2020年在冷泉港Moses实验室首次合成，通过结合SagA的活性位点并阻断其酶活性来抑制SagA。没有功能性的SagA，细菌就无法维持其细胞壁耐药性或构建保护性生物膜。万古霉素随后可与其靶点，一种细胞壁前体分子，结合，并按设计初衷破坏细胞壁合成。 这一发现得益于一种称为”多样性导向点击化学（DOC）”的化学合成技术，由冷泉港实验室的John Moses开发。DOC可快速构建结构多样的大规模分子库，使研究人员无需逐一合成每个候选分子即可筛选针对特定蛋白质靶标的活性。Moses实验室的文库目前包含150多种化合物，已用于抗生素耐药性和癌症研究。 实验证据 在实验室培养中，pghi-4 与万古霉素的联合用药恢复了针对万古霉素单药已无法治疗的耐药粪肠球菌分离株的杀灭活性。pghi-4 分子本身未显示出显著抗菌活性，确认其特异性地作为辅助剂发挥作用。 由冷泉港实验室的Moses和斯克里普斯研究所的Howard Hang领导的团队，正在探索相同策略是否对其他耐药病原体有效。耐药结核病是候选靶点之一，化学救援方法正在针对革兰氏阴性菌的耐药机制进行测试。革兰氏阴性菌具有外膜，使其本质上比革兰氏阳性菌粪肠球菌更难治疗。 以不同方式解决管线问题 化学救援的优势在于速度。一种新抗生素候选物在获批前必须经过I期安全性试验、II期疗效试验和大型III期试验，这一过程至少需要十年。而已获批现有抗生素的辅助剂有时可以更高效地进行测试，因为抗生素本身的安全性特征已充分了解。辅助剂是一种新化学实体，因此需要其自身的安全性数据，但联合疗法可以以更短的临床前周期进入II期试验。 “反应开发引领我们发现了一种与抗生素耐药性有关的重要酶的首个抑制剂，”Moses说，”我们不断优化这一过程，以保持我们的分子库与时俱进。” 产生 pghi-4 的基础化学仍在不断产生新的候选物。DOC文库定期通过新反应进行扩展，Moses实验室与从事不同耐药靶点研究的合作者共享该文库。对于每种可以进行结构表征的耐药酶，都有潜在的筛选活动和潜在的辅助剂。 局限性与未知因素 pghi-4 分子仅在体外进行过测试。动物模型研究尚未报告，该联合疗法还需数年才能在人体中进行评估。辅助剂方法还依赖于耐药机制是酶性的且可成药的，并非所有耐药机制都能被小分子阻断。 对于粪肠球菌，对联合疗法本身产生耐药性是一个理论上的担忧，但由于万古霉素和 pghi-4 同时靶向不同的细菌过程，其概率低于单一药物。历史上，联合疗法正是出于这一原因而比单一疗法更持久。 更广泛的启示，Moses说，在于抗生素危机可以从多个方向应对。”未来的治疗可能不是从一种新抗生素开始，而是从一种精心设计的、帮助旧药重新起效的分子开始。” 参考文献： Fam, K.T. et al. Nature Communications (2026). DOI：10.1038/s41467-026-74057-1 信息来源： 冷泉港实验室新闻稿（via ScienceDaily，2026年7月22日） 婷 翻译

人类心脏每天大约跳动10万次，从不间断，无论你是在睡觉、冲刺，还是被巨响吓到，它都在每秒调整节律。几十年来，科学家们一直认为这种不知疲倦的表现完全依赖于大脑通过自主神经系统发送的指令。在这种观点下，心脏只是一块听话的肌肉。 现在这幅图景已经不完整了。越来越多的证据表明，心脏拥有自己的局部神经系统，一个嵌入在其表面脂肪垫中的神经元网络。正式名称为心内源性神经系统（ICNS），这个”小大脑”不仅仅中继来自上方的信号。它在局部处理信息，并就心脏应如何反应做出自己的决定。 耶鲁大学医学院的研究人员7月22日在《细胞》杂志上发表的一项新研究，提供了迄今为止最清晰的视图，展示了这个微型指挥中心实际如何运作。利用基因工具标记、追踪和操控小鼠的单个神经元，该团队发现心脏的局部神经系统包含两种截然不同的神经元类型，具有完全不同的工作。一种类型充当心率的稳定制动器，对生存至关重要。另一种在静息时几乎无所作为，但在身体处于压力下时变得绝对关键。失去第二种类型，心脏就会变得危险地脆弱，甚至对像测量血压这样普通的事情都无法应对。 隐藏在众目睽睽之下的一千个神经元 心内源性神经系统在几十年前就被发现了，但对其研究一直极其困难。这些神经元极为稀少，仅占心脏组织细胞的大约0.01%。在小鼠心脏中，大约有1000个。在人类心脏中，数量尚不清楚，但密度同样很低。它们散布在嵌入心脏表面脂肪垫中的几个小神经节中，与来自大脑和脊髓的远为更多的神经纤维交织在一起。多年来，大多数研究人员将ICNS视为一个被动的中继站，一个迷走神经信号传递给心肌的简单切换点。 由神经科学家Rui Chang和第一作者Qian J. Xu领导的耶鲁大学团队着手验证这一假设。他们改造了小鼠，使每个心内源性神经元都发出荧光蛋白的光芒，从而可以分离和单独研究这些细胞。对近3000个这样的神经元进行单细胞RNA测序揭示了一个引人注目的模式：ICNS不是一个均一的群体，而是分为两个主要亚型，每个亚型都有独特的分子特征。 表达神经肽Y基因的神经元（称为Npy+神经元）占大多数。第二个群体以Ddah1基因为标志，约占ICNS的三分之一。分子谱分析显示，这两种类型都是胆碱能性的，意味着它们使用相同的神经递质乙酰胆碱进行通信。但它们的相似之处也就到此为止了。 制动器与保护盾 为了了解每个亚型实际的作用，研究人员开发了一系列基因技巧。他们创建了小鼠品系，使每个神经元亚型都可以被光选择性地激活，被设计药物化学触发，或被靶向毒素完全摧毁。 激活Npy+神经元导致心率立即下降。摧毁它们则带来毁灭性的后果。48小时内，小鼠的心脏开始变慢。它们的血压崩溃。体温下降。一周之内，所有动物都死亡了。尸检级别的分析揭示了其机制：Npy+神经元通常会调节主动脉根（离开心脏的主要动脉的弹性基部）的机械特性。没有这种调节，主动脉根就会扩张，舒张压无法维持，流向心肌本身的血液（冠状动脉灌注）就会崩溃。心脏基本上在原地饿死。 “ICNS不仅仅是调节性的，”作者写道。”它对心脏功能和生存至关重要。”换句话说，Npy+神经元是心脏的稳态制动器，日夜微调其基本功能。 Ddah1+神经元讲述了一个截然不同的故事。当研究人员摧毁它们并在正常笼养条件下观察小鼠时，什么也没有发生。动物们吃、理毛、四处走动，仿佛什么都没发生。”它们似乎不在乎。它们活了很久，”Chang说。在静息时，这些神经元似乎完全是可有可无的。 然后研究人员对小鼠施加了压力。 他们让动物经受身体束缚——啮齿动物的标准心理应激源。在缺乏Ddah1+神经元的小鼠中，63%在六天内死亡。对照组小鼠无一死亡。他们尝试了37摄氏度的慢性热应激：71%的神经元缺失小鼠在三天内死亡。再次，对照组无死亡。最引人注目的是，他们使用尾套测量血压——心血管研究中的常规程序。没有Ddah1+神经元的小鼠在测量过程中突然心脏骤停，心率在死亡前不可逆地下降。 事实证明，Ddah1+神经元充当了局部压力保护盾。当身体处于压力下时，这些神经元会启动以稳定心脏的电活动，防止其陷入危险的心律失常。在应激源之前用化学方法激活它们显著提高了生存率，表明它们可能是一个治疗杠杆。 这两种亚型与神经系统其余部分的连接也不同。Npy+神经元接收来自迷走神经的直接输入，迷走神经是来自大脑的主要副交感神经高速公路。Ddah1+神经元则连接到交感神经链，接收来自星状神经节（战斗或逃跑的中继站）的输入。在解剖学上，Npy+神经元向心房和心室发送广泛的投射，而Ddah1+神经元则靶向更有限的区域集合，特别是与房室结和肺动脉有密集连接。它们的连接方式表明，Npy+神经元是心脏的通用调节器，而Ddah1+神经元更像是局部中间神经元，在ICNS内部处理信息。 第二个重要器官的第二个大脑 这一发现将心脏与肠道并列，成为拥有自己半自主神经网络的器官。通常被称为”第二大脑”的肠神经系统包含数亿个独立于意识控制管理消化的神经元。ICNS要小得多，但原理似乎是相似的：局部神经回路处理那些如果通过中枢神经系统路由会太慢或太粗糙的专业化任务。 两者之间存在重要差异。肠神经系统包含丰富的神经元类型多样性，具有感觉、运动和中间神经元角色。ICNS更为有限，缺乏谷氨酸或GABA信号传导，也没有直接感觉转导的证据。它不是完整的第二大脑。但它显然不仅仅是一个中继器。 这些发现开辟了几个新问题。最直接的是，相同的两种亚型是否存在于人类心脏中。分子标志物Npy和Ddah1在哺乳动物中是保守的，但直接确认需要获取人类心脏组织，而以单细胞分析所需的保存质量获取这种组织是困难的。第二个问题是Ddah1+神经元在压力下究竟如何保护心脏。当前研究确认了它们确实保护，但未明确精确的电学或化学机制。 如果这些发现能够转化，其临床意义是重大的。压力诱发的心脏事件，包括情绪或身体紧张期间的猝死，仍然难以理解且难以预防。当前治疗通过影响整个神经系统的药物靶向广泛的自主神经通路，带来显著的副作用。一种选择性增强Ddah1+神经元活性、或替代心力衰竭后受损Npy+神经元功能的治疗方法，可以提供当前疗法无法比拟的精准方法。 目前，心脏的小大脑已经揭示了其基本操作手册。它有两个专业团队，每个处理不同类型的危机。一个日复一日地保持引擎平稳运转。另一个则在平稳运转不够用的时刻站岗守卫。 婷 翻译 参考文献 Xu, Q.J., Applegate, M.C., Hsu, I.-U.Y., et al. (2026). The intrinsic cardiac nervous system is essential for cardiac function and survival. Cell. DOI: 10.1016/j.cell.2026.06.040 Yale School of […]

一种针对宋内志贺菌（Shigella sonnei）的口服疫苗候选物，在一组被人为感染的美国成人中预防了89%的志贺菌病发病。这一结果来自6月30日发表于《柳叶刀·传染病》的2期临床试验。这是迄今减毒活志贺菌疫苗所报告的最强保护效力信号——而这一领域历经一个多世纪的尝试，至今没有任何获批产品。 不过，支撑这一数字的试验并未按原设计推进。研究期间出现的安全性问题，迫使研究者在试验中途将疫苗剂量减半、终止一个试验组，并收紧入组标准。公布的保护效力合并了两种不同剂量——而疫苗组出现的全部发病病例，都发生在被弃用的那个剂量组。 试验结果 该疫苗代号WRSs2，是一株缺失 senA、senB 和 virG(icsA) 基因的减毒活 S. sonnei，经口服给药。2022年10月至2024年1月期间，埃默里大学与辛辛那提儿童医院医疗中心共入组108名健康成人，年龄18至49岁，且对 S. sonnei 的既存免疫水平较低。 其中73人进入攻毒阶段：末次接种后28天入住病房，口服约1,500个活的 S. sonnei，5天后接受环丙沙星治疗。 在接种两剂疫苗的34人中，3人发病，由设盲的终点评审委员会裁定。安慰剂组26人中有21人发病，罹患率为81%。据此计算的疫苗保护效力为89%，95%置信区间为71至96。 重症的减少幅度更大：疫苗组34人中1例，安慰剂组26人中18例，保护效力为96%（95%置信区间78–99）。但该分析为事后分析，且采用程序化而非委员会裁定的病例定义，因此权重低于主要结果。 作为参照：早期结合疫苗 S. sonnei-rEPA 在年轻成人现场试验中达到74%的保护效力，但对最低年龄组儿童无保护作用；以色列的一项结合疫苗总体为28%；此前的减毒活疫苗候选WRSs1在泰国攻毒模型中为40%。针对 S. flexneri 2a 的生物偶联疫苗Flexyn2a，在美国攻毒研究中约为30%。 减量是安全性应对，而非设计选择 试验最初设三组：10⁶ CFU（菌落形成单位）两剂组、10⁶ CFU 单剂组、安慰剂组。在69名受试者完成给药后，因有受试者出现3级胃肠道不良反应，独立数据与安全监察委员会（DSMB）被紧急召集。整个试验期间，108名入组者中有6人出现接种后3级不良事件，共触发两次独立的安全性审查。 第一次审查在2023年3月，起因是两名受试者出现重度恶心与腹泻——两人均为肥胖，且均在服用减重药物。方案随之修订：剂量减半至5×10⁵ CFU，单剂组停止入组，随机化比例改为2:1，BMI高于40或正在服用减重药物者被排除在外。 2024年1月的第二次暂停，源于另外4例3级事件，其中2例与并发的新冠或诺如病毒感染有关。此次未再作方案调整。试验中未出现与疫苗相关的严重不良事件，也无死亡病例，所有受影响者均耐受了第二剂接种。 这对保护效力结果的影响不容忽视。主要比较合并了两个剂量水平，但分层数据差异显著：3例突破性发病全部出现在接受两剂10⁶ CFU的16人中；接受减量后5×10⁵ CFU的18人中无一发病；接受单剂10⁶ CFU的13人中同样无一发病。这些分组数据属探索性质，检验效能不足，不能作为任何正式结论的依据。但它们正是作者建议后续开发采用低剂量的原因。 本刊认为，这些数据也使合并得出的89%成为一个比表面看来更脆弱的试验概括。该数字把”16人中3例失败”的剂量与”18人中0例”的剂量做了平均，而样本量远不足以判断这一差异是真实存在还是随机波动。要么两种剂量表现确有不同——那么合并数值描述的是一种无人计划采用的方案；要么并无不同——那么将两者分开的那次安全性修订，才是本试验中更具决定意义的事件。论文对上述事实作了清晰报告，但并未得出这一结论。该结论属于本刊。 免疫学数据还提供了一个细节：抗体滴度在首剂后约两周达峰，第二剂后未再上升。作者据此认为，在该模型中第二剂并未带来明确获益。 志贺菌为何是难攻的靶点 志贺菌病通过被粪便污染的食物、水和物体表面传播，也可经性接触传播，表现为炎症性腹泻、发热和腹部绞痛。其疾病负担集中于中低收入国家，1至5岁儿童占据了大部分病例与死亡。 菌种分布进一步增加了部署难度。WRSs2所针对的 S. sonnei 在高收入国家占主导；而在死亡率最高的地区，占主导的是 S. flexneri。作者指出，若要用于全球，需要一种同时覆盖 S. sonnei 与 S. flexneri 2a、3a、6 […]

2026年6月23日，新视野号（New Horizons）从其最长的一次休眠中苏醒，当时该航天器距离地球约95亿公里（59亿英里），即64天文单位，是日地距离的64倍。在321天的休眠期间，所有状态报告均为绿色。探测器状况良好，电力水平充足，仪器完好无损。约翰斯·霍普金斯大学应用物理实验室的任务操作人员确认所有系统均正常运转。 这个故事通常被讲述为一项生存壮举：一艘2006年发射的航天器，经过二十年后仍在工作，仍在从太阳仅为一颗最亮恒星的区域传回数据。但更有趣的故事是，新视野号能够测量其著名的前辈，旅行者号探测器，无法测量的东西。这艘为探索冥王星而设计的航天器，已意外成为太阳系边缘的太阳物理学观测站，携带着有史以来被送往研究太阳影响与星际空间之间边界的最灵敏仪器。 为不同任务建造的仪器 1977年发射的旅行者号探测器携带的是不同时代的仪器，等离子体波探测器、磁力计和粒子探测器，这些在当时都是最先进的技术。旅行者1号于2012年在121.6天文单位处穿越日球层顶，旅行者2号于2018年在119天文单位处紧随其后。它们传回的数据改变了我们对日球层形状和动力学的理解。但这些仪器的设计初衷并非以日球层顶科学为主要目标；在旅行者号发射时，人们甚至不知道这一边界存在于可测量的距离上。 新视野号的建造目的则完全不同：近距离拍摄冥王星和柯伊伯带。该任务的科学有效载荷包括太阳风在冥王星（SWAP）仪器（一种测量等离子体密度和速度的环形静电分析仪）、冥王星高能粒子光谱科学调查（PEPSSI）（探测来自太阳风和宇宙射线的高能粒子），以及威尼斯·伯尼学生尘埃计数器（SDC）（记录微流星体撞击）。这三台仪器的灵敏度远高于旅行者号时代的同类设备，并且自发射以来一直在持续收集数据，即使在休眠期间也不例外。 旅行者号错过的仪器所见 在6月结束的321天休眠期间，新视野号不间断地存储了来自所有三台仪器的数据。航天器的机载自主逻辑已更新，以考虑老化的放射性同位素热电发电机较低的功率输出和更长的信号传输时间，从而无需地面干预即可管理数据收集。 SWAP仪器以跨越数个数量级的动态范围测量太阳风等离子体的密度和温度。在64天文单位处，太阳风变得稀薄且湍急，与从星际空间流入的中性氢相互作用。旅行者号的等离子体仪器在这一区域只能提供粗略测量；而SWAP能够解析太阳风从超音速流向亚音速流转变的精细结构，即旅行者号穿越但无法详细描述的终止激波。 与此同时，PEPSSI测量在终止激波及其以外加速的高能粒子。这些粒子是太阳风群体中能量最高的成员，携带着有关加速过程的信息。SWAP和PEPSSI数据的结合使科学家能够以旅行者号无法实现的分辨率重建外日球层的等离子体物理过程。 由科罗拉多大学博尔德分校的学生设计和建造的尘埃计数器提供了柯伊伯带尘埃粒子的普查数据，这些尘埃是冰体之间碰撞产生的碎片。在64天文单位处，尘埃密度是柯伊伯带碰撞活动为数不多的直接测量指标之一，而新视野号积累的20年数据集是外太阳系尘埃的最长连续记录。 即将进行的观测 在苏醒后约三周内，爱丽丝紫外光谱仪将开始绘制外日球层中的氢气分布图。日球层顶并非一个简单的气泡，而是一个复杂边界：太阳风的磁场在此处缠绕着局部星际介质，而穿越这一边界的中性氢原子会发出微弱的紫外辐射。爱丽丝能够探测到这种辐射，并以以往任何仪器都未曾达到的分辨率绘制边界区域的结构。 日球层顶本身预计约在120天文单位处，几乎是新视野号当前距离的两倍。以该航天器每年约3天文单位的速度，大约还需要18年才能到达该边界。探测器的放射性同位素电源预计可支持运行至2030年代末或2040年代初，这意味着它有可能穿越终止激波，甚至到达日球层顶。 在此之前，新视野号将继续收集其他航天器无法提供的数据。旅行者1号和2号仍在从星际空间传回数据，但它们已经越过了边界。新视野号仍处于日球层内部，正在以性能高出一个数量级的仪器对旅行者号数十年前穿越过的区域进行采样。 一艘航天器的第三次任务 新视野号已经完成了三项不同的任务：2007年的木星飞越、2015年冥王星系统的首次勘测、以及2019年首次近距离接触柯伊伯带天体（阿罗科斯）。其当前的任务，日球层科学，是第四项。该航天器穿越外太阳系的路径在太空探索史上无与伦比：它是唯一一艘将采样柯伊伯带、穿越终止激波、并可能携带21世纪仪器进入星际空间的探测器。 每次传输现在需要大约8小时52分钟才能到达马德里的深空网络天线。随着航天器不断远离，延迟时间也在增加。但每秒数百比特的数据携带着关于一个我们才刚刚开始了解、且其他航天器均不具备探索能力的区域的信息。 来源： NASA科学任务理事会，新视野号任务更新（2026年7月7日）。https://science.nasa.gov/missions/new-horizons/nasas-new-horizons-spacecraft-wakes-from-hibernation-in-good-health/ 婷 翻译

当果蝇锁定发酵水果的气味时，它并非简单地逆风追着鼻子走。发表在《自然》杂志上的新研究揭示，果蝇采用一种复杂的双状态导航策略，追踪气味羽流的边缘而非其中心，并在每次退出后利用方向记忆引导返回。 这一发现挑战了长期以来的假设，即矢量导航（存储和回忆目标方向的能力）需要比昆虫拥有的更大的大脑。果蝇总共只有约20万个神经元，而人类大脑有860亿个。然而，其中央复合体（仅几百微米宽的结构）却实现了研究人员此前认为哺乳动物和鸟类才拥有的计算策略。 边缘追踪，而非中心追踪 由霍华德·休斯医学研究所贾内利亚研究园区和加州理工学院的研究人员领导的团队，为在气浮球上行走的头部固定果蝇开发了一套闭环虚拟现实系统。一个喷嘴将风向与果蝇的朝向联动起来，苹果醋气味则根据果蝇在虚拟走廊中的虚拟位置注入气流。 结果出乎意料。果蝇一旦找到气味羽流后并不会停留在其内部。相反，它们平均在内部停留4.9秒后反复退出，然后执行定向且高效的返回，回到羽流边界。整体轨迹并非漫无目的的游荡，而是”离开”和”返回”两种状态之间的系统性交替，果蝇追踪着一条50毫米宽气味走廊的单一边缘。 大多数逆风进展发生在短暂的内部停留期间。当果蝇失去气味时，它不会随机游荡，而是沿着与羽流边缘方向相对应的矢量返回。研究人员通过分析进入角和退出角量化了这一点：进入和离开45度羽流的果蝇表现出非随机的角度分布，返回轨迹往往垂直于边缘。 方向记忆，而非位置记忆 为了测试果蝇存储的是位置记忆（羽流在哪里）还是方向记忆（沿哪个方向返回），研究人员进行了两项关键实验。第一项实验中，果蝇追踪45度羽流10分钟，然后气味源被完全关闭。果蝇继续朝着此前返回所用的相同方向前进，朝着羽流曾经所在的位置，尽管它已经不复存在。第二项实验中，每次果蝇退出时羽流横向移动20毫米。果蝇在下次返回时调整了轨迹，证实它们使用的是方向线索而非位置线索。 方向记忆更新迅速。单次操作性训练（仅当果蝇朝向特定返回方向时才释放气味）显著改善了对相反方向羽流的追踪。与数据最匹配的行为模型是一个双状态切换系统：每次穿越边界时，果蝇将记忆矢量更新为其先前记忆与当前朝向方向的加权组合。 神经硬件 在果蝇的中央复合体（一组作为导航枢纽的中线结构）内，研究人员识别出负责该策略各组成部分的特定神经元。椭球体中的EPG神经元维持着果蝇相对于风向的稳定朝向表征。当通过光遗传学抑制将其沉默时，果蝇失去定向返回能力，转而漫无目的地逆风游荡。 扇形体中的FC2神经元编码目标方向，即返回羽流边界的矢量。这些神经元在返回轨迹期间特异性激活，其活动模式在每次转向边界之前偏离EPG朝向信号。沉默FC2神经元产生的导航缺陷与沉默EPG神经元相同。 提出的回路模型涉及气味响应性切线神经元（携带关于羽流的感官信息）和柱状神经元（编码方向记忆）之间的可塑性突触。每次果蝇穿越羽流边界时，进入角记忆在这些突触处被存储和更新。 这对昆虫智能意味着什么 这一发现进一步印证了昆虫大脑并非简单反射系统的日益增长的认知。中央复合体已知能够编码朝向方向并支持导航蚂蚁和蜜蜂的路径整合，现在似乎还能支持嗅觉搜索的矢量目标记忆。相同的保守神经工具包（朝向方向、目标方向和状态切换）在不同昆虫物种中服务于不同的导航任务。 研究人员指出，在自然环境中，该策略对靠近源头、存在锐利边界的连贯气味羽流效果最佳。在由不连续细丝组成的下风湍流羽流中，边界信息可靠性较低，记忆优势减弱。果蝇很可能根据所遇到羽流的结构，在反射性趋风性（响应风向逆风移动）和基于矢量的边缘追踪之间切换。 对于机器人学和人工嗅觉领域，该策略提供了一个计算高效的模板。具有方向记忆的双状态系统无需浓度梯度图即可定位化学源，而在湍流环境中浓度梯度图往往不可用。果蝇对羽流追踪问题的解决方案并非如预期般简单，而是更加优雅。 参考文献: Siliciano, A.F., Minni, S., Morton, C. et al. Nature (2026). DOI: 10.1038/s41586-026-10827-7 婷 翻译

进化是一位盲目的攀登者，它所穿越的地形险象环生。 处于进化压力下的蛋白质一次只能突变一步。每一个使其更好地完成任务的改变，都必须让其保持足够的稳定性以折叠、足够的可溶性以发挥功能、以及足够的合作性以在细胞中生存。自然选择无法跨越山谷。它只能沿着山脊线行走。因此，当科学家在实验室中推动酶进化出新的能力时，他们并非从零开始。他们从野生型蛋白质开始，自然界已经花了数百万年使其稳定并具有功能性的蛋白质。而这就是盲目的攀登者可能陷入困境的地方。 2026年7月22日发表在《自然》杂志上的一项来自麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所David Liu实验室的新研究表明，这种传统智慧存在一个隐藏的弱点：野生型起点本身就是一种约束。通过在进化开始之前利用人工智能重新设计这个起点，研究人员打开了进化本身永远无法触及的蛋白质适应度景观区域。这一结果颠覆了定向进化的一个基本假设，并指出了一条通用策略：制造比自然或人工智能单独管理要好得多的酶。 这项由Benjamin Krasnow、Eric Xu和张佳乐领导的工作，聚焦于源自肉毒杆菌神经毒素的蛋白酶家族。这些酶在特定序列处切割其他蛋白质，研究人员花费了多年时间对其进行工程改造，以靶向治疗相关的蛋白质，而非其自然的神经细胞底物。标准方法是定向进化：引入随机突变，筛选针对所需靶标的活性提高，重复进行。这种方法有效，但仅限于一定程度。作者发现，通常的野生型起始支架存在一个严重问题：随着进化的进行，它们积累突变时会失去稳定性。 这就是攀登者的困境。提高酶识别新靶标能力的突变往往会破坏其结构的稳定性。蛋白质变得松散、错误折叠，或在发挥作用之前就被降解了。野生型序列，尽管其天然稳健，但并非设计用于耐受实验室进化所要求的那些突变类型。它是为其自身的生态位而非治疗性工程而进化的。 AI解决方案来自ProteinMPNN，这是一个最初由Baker实验室为反向蛋白质设计开发的深度学习模型。给定一个蛋白质骨架结构，ProteinMPNN预测哪些氨基酸序列最有可能折叠成该结构。Liu团队使用它并非为了设计全新的蛋白质，而是为了重新设计现有的BoNT支架：保持骨架几何结构，但让AI提出能够稳定结构并耐受更多突变的替代序列。 重新设计的酶在突变稳健性方面远远超过其野生型亲本。当研究人员全面引入随机突变时，AI重新设计的起点保持折叠和功能的时间要长得多。实际上，它们已经为即将到来的进化之旅进行了预优化。 真正的考验来自团队在正面PACE实验中将AI重新设计的起点与野生型起点进行对比。PACE（噬菌体辅助连续进化）是Liu实验室开发的一项技术，它将蛋白质的活性与噬菌体的复制联系起来，允许进化在几天内运行数百代，无需人类干预。每一轮突变和选择都由酶在目标底物上的性能驱动，而非由研究人员手工挑选赢家。 在每一次比较中，AI重新设计的起点都进化出了比野生型起点更具活性的蛋白酶。差距并非微不足道。一些来自重新设计背景的最佳进化变体的活性，是野生型进化变体根本无法达到的。通过对进化轨迹进行测序，团队发现重新设计的起点导向了从野生型背景无法到达的序列。并非AI重新设计的酶沿着相同路径进化得更快。它们找到了完全不同的路径，穿过完全不同的序列空间，到达了野生型攀登者无法看到的更高峰。 这是论文中最引人注目的发现。从野生型起点出发的进化并非同一过程的较慢版本。这是一个根本上受限的过程。野生型序列位于适应度景观中一个特定的点，从该点辐射出去的突变路径只能到达某些邻域。AI重新设计的序列位于不同的点，辐射到不同的邻域。通过选择正确的起点，研究人员可以到达从野生型原点根本无法触及的景观区域。 团队通过进化出一种BoNT/E蛋白酶来选择性切割ataxin-2，展示了这种方法的治疗潜力。ataxin-2是一种蛋白质，其聚集与神经退行性疾病（包括脊髓小脑性共济失调2型和肌萎缩侧索硬化症）有关。疾病相关蛋白的选择性蛋白水解是蛋白质工程的一个主要目标：挑战在于制造一种能够切割正确靶标而不影响其他蛋白质的酶。 从野生型起点进化出的ataxin-2切割最佳BoNT/E变体特异性一般。而从AI重新设计的起点进化出的最佳变体，在ataxin-2上实现了比脱靶底物高出79倍以上的特异性，同时保持了更高的催化效率和优越的热稳定性。重新设计并进化出的变体同时比野生型进化变体更具选择性、更高活性、更稳定。这三个特性通常处于相互制约状态；一个特性的改进往往以另一个特性为代价。AI起点使进化能够打破这种权衡。 这项工作之所以具有广泛意义，在于其通用性。该流程只有三个步骤：获取蛋白质结构，运行ProteinMPNN生成重新设计的序列，并将最佳候选者提交给针对目标靶标的连续进化。无需定制算法，无需蛋白质特异性调优，无需进化约束的先验知识。AI重新设计步骤不需要任何实验工作。这是一项在笔记本电脑上几分钟内即可完成的计算。 其含义是：对于任何进化是解决方案一部分的蛋白质工程问题，起点与进化过程本身同样重要。给予进化一个更好的发射台，而非从自然界恰好留给我们的野生型序列开始，可能成为标准方法。盲目的攀登者获得了一盏头灯。 蛋白质工程师们花费了数十年时间开发更智能的突变、选择和进化方法。这项工作表明，最有影响力的干预可能最简单：改变起点。AI并没有取代进化。它只是将进化指向一个从旧起点看似无望、但实际却蕴含丰富隐藏功能的方向。野生型序列并非神圣不可侵犯。它只是初稿。第二稿，由一个可以同时看到整个景观的模型写成，给了进化所需的助跑，以触及自然从未能创造的蛋白质。 婷 翻译

果蝇的中枢神经系统约有20万个神经元。人类则有大约860亿个。规模上的差异显而易见，但更深层的谜团隐藏其中：既然神经干细胞（在昆虫中称为神经母细胞）的数量也少得多，有限的祖细胞库如何产生功能性大脑所需的所有神经元类型？ 本周发表在《自然》杂志上的研究给出了简短答案。由剑桥大学和贾内利亚研究园区的研究人员领导的团队发现，果蝇神经元携带一种分子时间戳，一种共享的基因表达代码，记录着它们诞生的顺序，并持续到成年期。这一发现解决了发育神经生物学中一个长期存在的问题，并为理解整个动物界中出生顺序如何决定细胞命运提供了框架。 神经多样性的悖论 在发育中的果蝇神经索中，每个神经母细胞不对称分裂，随时间推移产生一连串子细胞。最先诞生的神经元与最后诞生的神经元不同，尽管两者都来自同一个亲本。神经母细胞如何”记住”自己在列表中的序号，并给每个子细胞印上正确的身份标识，一直是个谜。 研究人员通过构建果蝇腹神经索（相当于人类脊髓的昆虫器官）的单细胞基因表达图谱，并将其与最近完成的果蝇脑连接组相结合来解决这个问题。通过绘制每个神经元中哪些基因处于活跃状态，并将其与神经元在谱系中的出生位置进行交叉比对，他们发现了一个简单、共享的分子代码。 该代码由一小部分转录因子和信号分子组成，它们的表达随着神经母细胞分裂而按可预测的顺序变化。最早诞生的神经元表达一种组合；较晚诞生的神经元则表达另一种组合。这种模式在不同神经母细胞和神经索的不同区域之间保持一致，意味着它作为一种通用的出生顺序标记发挥作用。 持续一生的时间戳 至关重要的是，这种分子标记在发育后并不会消失。研究人员发现，在神经元出生时标记它的相同基因表达模式，在完全成熟的成年果蝇中仍然可以检测到。神经元在其整个生命周期中携带其出生时间戳。 这种持久性具有功能上的后果。时间戳与神经元如何连接到大脑的布线图相关联。出生时间相近的神经元倾向于彼此形成突触，在连接组中创造出时间层次。换句话说，出生顺序不仅预测了一个神经元是什么，还预测了它与谁交流。 “这是一个简单的代码，却解释了巨大的复杂性，”研究人员指出。该代码在哺乳动物中也存在。哺乳动物皮层神经元按由内而外的顺序诞生，深层在先，浅层在后，这引发了一种可能性：类似的分子的时间戳可能也在人类大脑中运作。 窥见大脑进化 这一发现也触及了一个更广阔的进化问题。如果相同的编码出生顺序的分子策略在果蝇和哺乳动物中都运作，那么它可能是动物神经系统中一个深度保守的特征。这意味着构建神经多样性的基本逻辑在数亿年前的共同祖先中就已确立，并在从昆虫到灵长类的各个谱系中被重新利用。 对于果蝇而言，这一发现完善了自首个果蝇连接组发表以来逐渐浮现的图景。果蝇大脑并非神经元的随机缠结，而是一个由可重复的发育程序构建的高度结构化的器官。出生时间戳是该程序的又一层面，是一种将发育时间与成年功能联系起来的分子记忆。 这项工作也是一项方法论上的成就。单细胞图谱与连接组的整合需要调和两种截然不同的数据类型：基因表达模式和布线图。研究人员开发了计算方法来对齐它们，产生了一个可供该领域用来提出更精细问题的资源，即关于出生顺序如何塑造回路功能的问题。 未知之处 时间戳解释了神经元多样性是如何产生的，但它没有解释时间戳本身是如何设置的。什么信号告诉神经母细胞从产生一种神经元类型切换到下一种？研究人员怀疑是细胞周期内部计时器（而非外部信号）驱动了这一进程，但其机制仍有待确定。 另一个悬而未决的问题是果蝇体内该代码的普遍性。该研究聚焦于腹神经索；相同的时间戳是否在果蝇脑（食道上神经节）或外周神经系统的其他部分运作尚不清楚。 目前，这一发现为发育神经生物学中最古老的问题之一提供了令人满意的答案。一小部分分子按顺序部署，在每个神经元上印下其在发育顺序中的位置。无论是果蝇还是人类，大脑都是一次一个神经元地构建起来的，而每个神经元都知道自己的序号。 参考文献： Cachero, S. et al. Nature (2026). DOI：10.1038/s41586-026-10797-w 相关： Nature News文章 DOI：10.1038/d41586-026-02240-x 婷 翻译

如果AlphaFold3能告诉你的关于蛋白质-DNA复合物最有用的信息，不是每个原子的位置，而是每对原子接触的可能性有多大，会怎样？ 正是这个问题驱动华东师范大学和北京大学的研究团队构建了ContactSeek。这一计算框架今天发表在《自然》杂志上，它利用AlphaFold3的接触概率输出来显著提升DNA碱基编辑器的特异性。研究结果推翻了一个在蛋白质工程中广泛认可的假设：了解复合物的精确三维结构是理解和改进其功能的最佳途径。相反，研究团队发现，AlphaFold3的次级预测——复合物中每个残基与每个核苷酸之间的成对接触概率矩阵——捕捉到了预测的三维结构完全遗漏的相互作用差异。 不够用的结构 接触概率（CP）是AlphaFold3中的一个信息侧通道。在熟悉的.cif文件中包含的原子坐标之外，每次AF3运行都会生成一个`_confidences.json`文件，其中包含输入中每个标记对的0到1之间的值矩阵。Cas9残基K1020与特定DNA核苷酸之间的0.95值意味着AF3有95%的置信度认为这两个部分处于接触状态。这是一个系综量：它反映了AlphaFold3扩散采样运行间整个分布的情况，而非任何单一折叠状态。 第一作者Haowei Meng及其同事首先使用一种称为dI谱分析的方法，绘制了腺嘌呤碱基编辑器（ABE）的全基因组脱靶谱，生成了Cas9-TadA8e编辑器在多个向导RNA下的脱靶DNA位点综合目录。然后，他们将那些脱靶DNA序列连同对应的靶向序列一起输入AlphaFold3，生成了数千个Cas9、单向导RNA和靶DNA的预测三元复合物。 当研究人员比较三维结构偏差（以均方根偏差RMSD衡量）与CP变化在区分靶向复合物与脱靶复合物方面的表现时，结果毫不含糊：CP在系统上更为敏感。靶向和脱靶复合物之间的RMSD变化往往小到无法可靠解析——这些亚埃级偏移落在预测的噪声范围之内。相比之下，CP变化显示出清晰、局部的差异，直接映射到Cas9的已知功能结构域。即使整体三维结构看起来基本未变，特定间隔区位置上的单核苷酸错配也会在与DNA-RNA杂合链该区域接触的Cas9残基中产生特征性的CP变化标记。 这在物理上是合理的。蛋白质-DNA-RNA复合物是动态组装体，会采样多种构象状态。静态结构捕捉的是一个快照，而接触概率编码的是系综：特定界面形成的频率、其稳定性以及它对序列扰动的响应方式。脱靶DNA序列可能不会大幅改变侧链的位置，但它可以显著降低该侧链形成稳定化接触的概率——这是单一结构无法揭示、但CP矩阵可以捕捉的差异。 ContactSeek流程 基于这一洞见，研究团队构建了ContactSeek，这是一个模块化计算框架，能将CP矩阵转化为可行的工程靶点。该流程分三个阶段运作。 首先，对于每个脱靶DNA序列，ContactSeek计算一个delta-CP矩阵：脱靶CP矩阵与靶向CP矩阵的差值。这些delta-CP值捕捉了当DNA序列偏离预期目标时，哪些残基-核苷酸接触会减弱或增强。 其次，它识别一致性接触区域（CCR）。这些是Cas9蛋白中相邻残基的连续延伸区域，其接触概率在脱靶序列集合中以相关方式变化。CCR本质上是一个蛋白质结构域，其与核酸的相互作用因脱靶结合而受到集体性扰动，使其成为有希望的工程改造位点。 第三，ContactSeek通过一个称为接触增强相关性（contact enhancement correlation）的指标对每个CCR内的残基进行排序——本质上，衡量一个残基的CP变化与通过测序测量的实验性脱靶编辑信号之间的关联紧密程度。接触概率变化与脱靶编辑率强相关的残基最可能是特异性决定因子。 从计算到更好的编辑器 研究团队将ContactSeek应用于广泛使用的ABE8e腺嘌呤碱基编辑器，该编辑器将催化增强型TadA8e脱氨酶与Cas9切口酶融合。ContactSeek提名了两个关键的特异性决定残基：Cas9 REC2结构域中的K1020和TadA8e脱氨酶本身的H29。 K1020D是Cas9中的首选突变。Cas9残基K1020位于非靶DNA链附近REC2结构域的一个环中，当分析脱靶序列时，其与DNA的接触概率变化几乎超过任何其他残基。分子动力学模拟证实，K1020D置换会微妙地重新定位该环，减少其与非靶链的接触，从而以不成比例的方式惩罚脱靶结合，同时基本保留靶向相互作用。 在脱氨酶方面，ContactSeek将TadA8e H29D确定为最有效的特异性增强突变。H29位于TadA8e活性位点口袋附近，其与RNA向导和DNA底物的接触概率在脱靶序列中系统性变化。H29D置换减少了脱氨酶与不完全定位底物的混杂性结合。 组合变体——ABE8e-DD（Cas9 K1020D + TadA8e H29D）——产生了显著结果。全基因组脱靶谱分析显示，与亲本ABE8e相比，ABE8e-DD在多个向导RNA下减少了98-99%的总脱靶编辑，同时保持了靶向编辑效率。在与几种已知高保真度ABE变体（ABE8e-V28C、ABE8e-V106W、ABE8e-N108Q）的头对头比较中，ABE8e-DD在靶向扩增子测序、全基因组dI谱分析和正交R-loop检测等各项指标上均实现了更优的特异性。 超越腺嘌呤编辑器 ContactSeek不限于ABE。研究团队通过将该框架应用于一个完全不同的系统——基于LbCas12a的胞嘧啶碱基编辑器（CBE）——证明了其模块化性。Cas12a是一种独特的CRISPR效应器，具有不同的向导RNA结构和DNA切割机制。将Cas12a-APOBEC3A CBE的脱靶序列输入相同的流程，鉴定出Cas12a R284E和APOBEC3A H29D为特异性决定残基。由此产生的变体显示出大幅降低的脱靶编辑活性，证实ContactSeek可推广至整个CRISPR效应器家族。 该框架在减少RNA脱靶编辑方面也被证明是有效的。碱基编辑器，特别是使用TadA8e和APOBEC3A脱氨酶的编辑器，可能会混杂性地编辑RNA转录本，在转录组中引起意外的A-to-I或C-to-U变化。ContactSeek将其方法调整为针对RNA脱靶，将全转录组的RNA编辑位点分类为高、中、低活性组，计算组间的delta-CP，并鉴定脱氨酶中与RNA脱靶活性相关的CCR。由此产生的TadA8e H29D突变在不牺牲DNA靶向活性的同时，减少了RNA脱靶编辑。 特异性工程的新范式 ContactSeek的更广泛意义超越了碱基编辑。多年来，蛋白质工程师一直依赖结构信息——晶体结构、冷冻电镜图谱以及最近的AlphaFold2预测结构——来指导理性设计。隐含的假设是，更高的结构分辨率总能带来更好的工程见解。ContactSeek挑战了这一假设，它表明接触概率（一种统计系综属性）在执行依赖于动态分子识别的任务时可以超越静态结构。 这一点对基因组编辑尤其重要。特异性活性与混杂性活性的区别往往取决于蛋白质-DNA复合物如何响应错配、凸起及其他与完美目标的偏差。晶体结构展示的是理想状态。接触概率展示的是当底物不完美时系统的行为方式——对于特异性工程而言，这正是关键所在。 该方法在实验上也非常高效。改进碱基编辑器特异性的传统策略依赖于大规模诱变筛选、定向进化或一次一个突变的结构引导理性设计。ContactSeek只需要脱靶测序数据（日益常规化）和AF3预测（迅速变得可负担）。它将搜索空间从数千种可能的突变缩小到单次计算通过中的少量高可信度候选者。 ContactSeek的代码和数据已在GitHub和Zenodo上开源发布，为AI驱动的接触分析如何加速开发更安全的基因组编辑工具提供了范本。随着该领域走向碱基编辑的治疗应用，系统性消除脱靶活性同时保持靶向效力的能力将至关重要。ContactSeek表明，前进的道路可能不需要更清晰的结构快照，而是需要将目光转向概率本身。 婷 翻译

在横跨佛蒙特州与魁北克省边界的梅弗莱马戈格湖，三分之一的棕褐色牛头鲶携带恶性黑素瘤。这些肿瘤呈黑色，具有侵袭性，且频繁发生转移。而且它们并非独立的癌症。全基因组测序现已证实，每条鱼的每个肿瘤都共享单一克隆起源，这使其成为有记录以来仅第四个自然发生的可传染性癌症。 这一发现本周发表在《自然》杂志上，将可传染性癌症的已知宿主范围从哺乳动物和双壳类动物扩展到了淡水鱼物种。更重要的是，它提出了一个困扰癌症生物学家数十年的问题：如果癌症能够在至少四个谱系中进化出传染性，那么还有多少其他癌症正在未被察觉地做着同样的事情？ 什么使癌症具有传染性 此前已知的三种可传染性癌症已得到充分研究。犬类传染性性病肿瘤（CTVT）在交配期间在狗之间传播，已循环了数千年。袋獾面部肿瘤病（DFTD）通过社交互动中的撕咬传播，已导致部分地区种群数量下降超过90%。几种双壳类动物（蛤蜊、贻贝、鸟蛤）中的播散性肿瘤通过海水传播，癌细胞像幼虫一样在动物之间漂移。 将它们联系在一起的是一种可传染性癌症的定义性特征：肿瘤细胞本身就是传染源。与病毒诱发的癌症（如HPV相关的宫颈癌或鸡的马立克病）不同，可传染性癌症是通过活的癌细胞从一个宿主物理转移到另一个宿主并建立新肿瘤而传播的。这些细胞必须逃避新宿主的免疫系统，而免疫系统通常会识别并摧毁外来组织。 证明某种癌症具有传染性需要基因组证据，且该证据不能用共同的环境暴露或遗传易感性来解释。肿瘤之间的相关性必须高于它们与所寄生动物的相关性。 鲶鱼的案例 2014年至2017年间，研究人员对梅弗莱马戈格湖的棕褐色牛头鲶（Ameiurus nebulosus）进行了采样，发现23%到37%的鱼患有恶性黑素瘤。病变范围从平坦的色素沉着区域到侵入肌肉并转移至内脏器官的隆起黑色肿瘤。2019年和2023年采样的鱼中也出现了相同的肿瘤，表明这种情况随时间推移保持稳定。 由华盛顿大学和佛蒙特大学的Emily Curd和Samuel Hart领导的基因组分析，比较了84条鲶鱼的肿瘤DNA与健康组织DNA。结果明确无误。这些肿瘤共享了245，189个核基因变异，而这些变异在宿主鱼的健康组织中不存在，这种模式不可能由偶然或独立突变产生。作为对比，在来自癌症基因组图谱的463个人类黑素瘤中，94%的突变是单个癌症特有的，只有0.008%被十个或更多癌症共享。而在鲶鱼中，59%的肿瘤变异被采样的16条鱼中的14条或更多条共享。 线粒体基因组讲述了同样的故事：所有肿瘤形成了一个单一的单系群，与其宿主的线粒体以及佛蒙特州、新罕布什尔州和缅因州的参考鱼群截然不同。研究人员没有发现任何病毒或微生物病原体可能导致这些肿瘤的证据。 鱼是如何感染传染性癌症的 传播机制尚未确定。棕褐色牛头鲶是一种无鳞的底栖鱼类，在产卵期间会聚集，此时物理接触可能转移肿瘤细胞。产卵激素也会抑制免疫系统，可能允许外来细胞定植。或者，脱落到沉积物中的癌细胞可能通过皮肤或鳃被其他鱼吸收，这种机制类似于双壳类动物中观察到的海水传播。 该癌症谱系可能早于2015年，并且可能起源于梅弗莱马戈格湖以外。系统发育证据将肿瘤细胞与新罕布什尔州和缅因州的参考鱼联系起来，而非当地的佛蒙特州种群。历史记录描述了20世纪初马萨诸塞州棕褐色牛头鲶中爆发的”黑色肿瘤”，这可能代表了同一个谱系。 癌症生物学的一个盲点 这一发现迫使人们重新评估可传染性癌症可能有多常见。已知的四个案例之所以被发现，是因为它们在容易接近的物种（家犬、濒危有袋动物、具有商业重要性的贝类以及一种经过充分研究的淡水鱼）中产生了高发生率的可见肿瘤。如果一种可传染性癌症产生低级别、内部或隐匿性肿瘤，或者它发生在未受到定期监测的物种中，那么它将不会被检测到。 作者指出，几种具有原因不明的黑色素病变的鱼类，包括珊瑚鳟鱼和小口黑鲈，值得进行克隆性检测。人们的怀疑是，自然发生的可传染性癌症的数量不是四个，而是一个更大的数字，只是尚未被寻找过。 对于梅弗莱马戈格湖的鲶鱼种群，长期影响尚不清楚。袋獾肿瘤导致种群崩溃90%；犬类肿瘤通常在一段生长期后消退；双壳类动物的肿瘤尚未导致灭绝。差异取决于癌症的致命程度及其传播效率。这些参数尚未针对牛头鲶黑素瘤进行测量。 这一发现明确表明，通常被视为个体疾病的癌症，可以进化成为种群的疾病。而这两者之间的界限比我们想象的更为薄弱。 婷 翻译 参考文献： Curd, E.E., Hart, S.F.M. et al. Nature (2026). DOI：10.1038/s41586-026-10828-6