科学

空间转录组学为生物学家提供了他们数十年来一直渴望的能力：观察一片组织切片，并以全基因组精度查看每个位置哪些基因被激活。这项技术从发育生物学到癌症研究的众多领域都具有变革意义，揭示了细胞如何组织成组织，肿瘤如何重塑其微环境，以及器官如何在发育过程中形成。 但有一个问题。大多数空间转录组学平台并不捕获单细胞。它们捕获的是斑点，小的圆形或方形组织区域，每个区域包含一到十几个细胞。单个斑点处测量的RNA是位于该处的所有细胞类型的混合信号。例如，位于肿瘤和血管边界的斑点可能包含癌细胞、内皮细胞和免疫细胞的混合物。要理解其中的生物学意义，需要解开这种混合物，这一过程称为反卷积。 多年来，反卷积的标准方法在概念上很简单：引入一个单独的参考数据集（通常来自单细胞RNA测序），该数据集能显示每种细胞类型的转录特征。然后利用该参考来分解空间数据，为每个斑点分配每种细胞类型的比例。当拥有来自完全相同组织和条件的高质量配对参考时，这种方法效果很好。 但这是一个很大的”条件”。 参考难题 配对单细胞参考的生成成本高昂且耗时。它们需要将组织解离成单个细胞，这一过程会破坏空间背景，并可能引入偏差。许多重要的组织样本，临床活检、存档的FFPE标本、稀有的发育样本，根本无法与来自同一标本的新鲜单细胞数据集配对。 即使存在参考，也可能不是良好的匹配。单细胞和空间转录组学平台具有不同的捕获效率、基因检测率和偏差。来自不同捐赠者、疾病阶段或实验室的参考会引入难以与真实组织生物学区分的生物变异。标记基因列表是一种常见的变通方法，但它们较为粗糙，会遗漏微妙的细胞状态，并且在陌生组织中完全失效。 这造成了一个先有鸡还是先有蛋的问题。需要知道存在哪些细胞类型才能分析空间数据，但又需要空间数据才能理解存在哪些细胞类型。参考不是有益的补充，而成为了限制空间转录组学研究范围的先决条件。 RETROFIT：无需参考的反卷积 今天发表在《自然·通讯》上的一项新方法打破了这种依赖。该方法名为RETROFIT（空间转录组学中细胞类型混合物的免参考反卷积），是一种贝叶斯框架，直接根据测序测量结果本身工作，无需在反卷积阶段使用任何外部参考。 由宾夕法尼亚州立大学团队（Roopali Singh、Xi He、Xinyue Wang、Adam Keebum Park、Ross Cameron Hardison、Xiang Zhu和Qunhua Li）开发的RETROFIT将免参考性质视为核心设计约束，而非需要绕过的限制。 核心见解是数学性的。空间转录组学数据集中的每个斑点都记录了一个基因表达值向量，同时在成百上千个斑点上测量数千个基因。如果有足够的斑点和足够的基因，数据本身的结构就包含分离细胞类型所需的信息。不同的细胞类型表达不同的基因组合，这些组合模式在原始数据矩阵中留下统计特征。挑战在于如何提取它们。 RETROFIT将其构建为贝叶斯非负矩阵分解问题。它将空间转录组学数据矩阵分解为两个较小的矩阵：一个捕获细胞类型特异性基因表达谱（每种细胞类型的特征），另一个捕获每个斑点处每种细胞类型的比例（每种细胞类型的位置）。贝叶斯方法为模型提供了一种处理不确定性的原则性方式，具有模糊混合的斑点会被标记出来，而非过度自信地分配，非负约束确保解在生物学上是可解释的：没有负的表达值或负的比例。 该方法使用结构化随机变分推理算法，能够高效扩展到典型空间转录组学数据集的规模，这些数据集可能包含数千个基因和数万个斑点。 至关重要的是，RETROFIT的架构将反卷积步骤与细胞类型标记步骤分开。该方法首先仅从空间数据中学习潜在的细胞类型成分。只有在识别出这些成分之后，它才会选择性地使用外部信息（单细胞参考或标记基因列表）来为其发现的成分分配生物学名称（例如”CD4+ T细胞”、”肝细胞”）。这种两阶段设计意味着核心分解永远不会受到参考偏差的污染。参考在使用时只是一个标签，而非拐杖。 性能表现 宾夕法尼亚州立大学团队对RETROFIT与免参考和基于参考的替代方法进行了广泛测试。在已知真实细胞类型组成的人造模拟中，RETROFIT优于现有的免参考方法。更重要的是，即使基于参考的方法获得完美匹配的参考，RETROFIT也达到或超过了它们的性能。 最后这一结果令人震惊。它表明基于参考的反卷积尽管广受欢迎，可能正在引入误差而非消除误差，来自平台效应、细胞类型覆盖不完全或生物学状态不匹配的误差。RETROFIT通过立足于正在分析的数据来避免所有这些问题。 在不完美的参考（基于参考的方法最难以应对的现实情况）下，优势变得更加明显。当团队引入不匹配的参考（模拟使用来自不同捐赠者的公共参考代替配对参考的常见场景）时，基于参考的性能大幅下降。RETROFIT的性能则保持不变。 无需图谱即可观察精细结构 最具说服力的演示可能来自Visium HD数据。10x Genomics发布的Visium HD代表着空间转录组学分辨率的一次飞跃，将标准的55微米斑点替换为接近单细胞尺度的连续2微米特征。但即使在更高分辨率下，单个像素仍然可能包含细胞类型的混合物，Visium HD更精细的结构引入了新的数据稀疏性挑战，考验着反卷积方法的极限。 RETROFIT在Visium HD数据上表现出色，无需单细胞参考或标记基因即可恢复精细的空间模式。该方法识别出空间上连贯的细胞类型域，特定细胞类型占主导的区域，与已知的组织解剖结构相匹配，所有结果完全源自空间表达数据的结构。 这对于越来越多采用高分辨率空间平台的研究人员来说尤其有价值。无需匹配的scRNA-seq参考即可分析Visium HD数据的能力消除了一个主要入门障碍，并加速了从组织切片到生物学洞见的转化。 广泛适用性 RETROFIT不限于任何单一平台。该团队在多种空间转录组学技术上展示了其有效性，包括Slide-seq（使用条形码微珠）和10x Visium平台。该方法能够处理不同斑点大小、不同捕获效率以及不同平台特有的各种基因检测率，无需重新调整参数。 该方法现已作为名为”retrofit”的Bioconductor R软件包提供，包含模拟和真实数据的完整文档和教程。这使得在Bioconductor生态系统中工作的广大计算生物学家社区可以访问使用。 新的前进道路 RETROFIT的发表并不会使基于参考的反卷积过时。当存在高质量、配对的单细胞参考时，基于参考的方法仍然是强大的工具。但RETROFIT改变了默认假设。研究人员不再需要问”我是否有足够好的参考来分析我的空间数据？”，而是可以问”我的空间数据本身揭示了什么？”并在之后添加参考进行生物学解释。 这一转变恰逢其时。空间转录组学正在迅速扩展，进入临床实验室、发育生物学，以及植物生物学和微生物学等配对单细胞参考稀少或根本不存在的领域。一种跨平台和分辨率工作的免参考方法使空间转录组学成为一种更民主的技术，任何拥有组织切片和测序仪的实验室都可以使用。 对于日益壮大的绘制基因表达空间组织的科学家群体，RETROFIT提供了一种简单而强大的能力：无需事先知道在寻找什么，就能看到存在什么。 Reference: Singh, R., He, X., Wang, X., […]

空间转录组学为生物学家提供了他们数十年来一直渴望的能力：观察一片组织切片，并以全基因组精度查看每个位置哪些基因被激活。这项技术从发育生物学到癌症研究的众多领域都具有变革意义，揭示了细胞如何组织成组织，肿瘤如何重塑其微环境，以及器官如何在发育过程中形成。 但有一个问题。大多数空间转录组学平台并不捕获单细胞。它们捕获的是斑点，小的圆形或方形组织区域，每个区域包含一到十几个细胞。单个斑点处测量的RNA是位于该处的所有细胞类型的混合信号。例如，位于肿瘤和血管边界的斑点可能包含癌细胞、内皮细胞和免疫细胞的混合物。要理解其中的生物学意义，需要解开这种混合物，这一过程称为反卷积。 多年来，反卷积的标准方法在概念上很简单：引入一个单独的参考数据集（通常来自单细胞RNA测序），该数据集能显示每种细胞类型的转录特征。然后利用该参考来分解空间数据，为每个斑点分配每种细胞类型的比例。当拥有来自完全相同组织和条件的高质量配对参考时，这种方法效果很好。 但这是一个很大的”条件”。 参考难题 配对单细胞参考的生成成本高昂且耗时。它们需要将组织解离成单个细胞，这一过程会破坏空间背景，并可能引入偏差。许多重要的组织样本，临床活检、存档的FFPE标本、稀有的发育样本，根本无法与来自同一标本的新鲜单细胞数据集配对。 即使存在参考，也可能不是良好的匹配。单细胞和空间转录组学平台具有不同的捕获效率、基因检测率和偏差。来自不同捐赠者、疾病阶段或实验室的参考会引入难以与真实组织生物学区分的生物变异。标记基因列表是一种常见的变通方法，但它们较为粗糙，会遗漏微妙的细胞状态，并且在陌生组织中完全失效。 这造成了一个先有鸡还是先有蛋的问题。需要知道存在哪些细胞类型才能分析空间数据，但又需要空间数据才能理解存在哪些细胞类型。参考不是有益的补充，而成为了限制空间转录组学研究范围的先决条件。 RETROFIT：无需参考的反卷积 今天发表在《自然·通讯》上的一项新方法打破了这种依赖。该方法名为RETROFIT（空间转录组学中细胞类型混合物的免参考反卷积），是一种贝叶斯框架，直接根据测序测量结果本身工作，无需在反卷积阶段使用任何外部参考。 由宾夕法尼亚州立大学团队（Roopali Singh、Xi He、Xinyue Wang、Adam Keebum Park、Ross Cameron Hardison、Xiang Zhu和Qunhua Li）开发的RETROFIT将免参考性质视为核心设计约束，而非需要绕过的限制。 核心见解是数学性的。空间转录组学数据集中的每个斑点都记录了一个基因表达值向量，同时在成百上千个斑点上测量数千个基因。如果有足够的斑点和足够的基因，数据本身的结构就包含分离细胞类型所需的信息。不同的细胞类型表达不同的基因组合，这些组合模式在原始数据矩阵中留下统计特征。挑战在于如何提取它们。 RETROFIT将其构建为贝叶斯非负矩阵分解问题。它将空间转录组学数据矩阵分解为两个较小的矩阵：一个捕获细胞类型特异性基因表达谱（每种细胞类型的特征），另一个捕获每个斑点处每种细胞类型的比例（每种细胞类型的位置）。贝叶斯方法为模型提供了一种处理不确定性的原则性方式，具有模糊混合的斑点会被标记出来，而非过度自信地分配，非负约束确保解在生物学上是可解释的：没有负的表达值或负的比例。 该方法使用结构化随机变分推理算法，能够高效扩展到典型空间转录组学数据集的规模，这些数据集可能包含数千个基因和数万个斑点。 至关重要的是，RETROFIT的架构将反卷积步骤与细胞类型标记步骤分开。该方法首先仅从空间数据中学习潜在的细胞类型成分。只有在识别出这些成分之后，它才会选择性地使用外部信息（单细胞参考或标记基因列表）来为其发现的成分分配生物学名称（例如”CD4+ T细胞”、”肝细胞”）。这种两阶段设计意味着核心分解永远不会受到参考偏差的污染。参考在使用时只是一个标签，而非拐杖。 性能表现 宾夕法尼亚州立大学团队对RETROFIT与免参考和基于参考的替代方法进行了广泛测试。在已知真实细胞类型组成的人造模拟中，RETROFIT优于现有的免参考方法。更重要的是，即使基于参考的方法获得完美匹配的参考，RETROFIT也达到或超过了它们的性能。 最后这一结果令人震惊。它表明基于参考的反卷积尽管广受欢迎，可能正在引入误差而非消除误差，来自平台效应、细胞类型覆盖不完全或生物学状态不匹配的误差。RETROFIT通过立足于正在分析的数据来避免所有这些问题。 在不完美的参考（基于参考的方法最难以应对的现实情况）下，优势变得更加明显。当团队引入不匹配的参考（模拟使用来自不同捐赠者的公共参考代替配对参考的常见场景）时，基于参考的性能大幅下降。RETROFIT的性能则保持不变。 无需图谱即可观察精细结构 最具说服力的演示可能来自Visium HD数据。10x Genomics发布的Visium HD代表着空间转录组学分辨率的一次飞跃，将标准的55微米斑点替换为接近单细胞尺度的连续2微米特征。但即使在更高分辨率下，单个像素仍然可能包含细胞类型的混合物，Visium HD更精细的结构引入了新的数据稀疏性挑战，考验着反卷积方法的极限。 RETROFIT在Visium HD数据上表现出色，无需单细胞参考或标记基因即可恢复精细的空间模式。该方法识别出空间上连贯的细胞类型域，特定细胞类型占主导的区域，与已知的组织解剖结构相匹配，所有结果完全源自空间表达数据的结构。 这对于越来越多采用高分辨率空间平台的研究人员来说尤其有价值。无需匹配的scRNA-seq参考即可分析Visium HD数据的能力消除了一个主要入门障碍，并加速了从组织切片到生物学洞见的转化。 广泛适用性 RETROFIT不限于任何单一平台。该团队在多种空间转录组学技术上展示了其有效性，包括Slide-seq（使用条形码微珠）和10x Visium平台。该方法能够处理不同斑点大小、不同捕获效率以及不同平台特有的各种基因检测率，无需重新调整参数。 该方法现已作为名为”retrofit”的Bioconductor R软件包提供，包含模拟和真实数据的完整文档和教程。这使得在Bioconductor生态系统中工作的广大计算生物学家社区可以访问使用。 新的前进道路 RETROFIT的发表并不会使基于参考的反卷积过时。当存在高质量、配对的单细胞参考时，基于参考的方法仍然是强大的工具。但RETROFIT改变了默认假设。研究人员不再需要问”我是否有足够好的参考来分析我的空间数据？”，而是可以问”我的空间数据本身揭示了什么？”并在之后添加参考进行生物学解释。 这一转变恰逢其时。空间转录组学正在迅速扩展，进入临床实验室、发育生物学，以及植物生物学和微生物学等配对单细胞参考稀少或根本不存在的领域。一种跨平台和分辨率工作的免参考方法使空间转录组学成为一种更民主的技术，任何拥有组织切片和测序仪的实验室都可以使用。 对于日益壮大的绘制基因表达空间组织的科学家群体，RETROFIT提供了一种简单而强大的能力：无需事先知道在寻找什么，就能看到存在什么。 Reference: Singh, R., He, X., Wang, X., […]

在人工智能实验室竞相构建越来越大模型、使用越来越大数据集训练的时代，计算病理学领域有史以来最全面的正面比较评估之一得出了一个发人深省的结果。事实证明，大小并非命运的决定因素。 由斯坦福大学和阿贡国家实验室领导的一个团队，系统地对32种AI基础模型进行了病理学任务基准测试，涵盖肿瘤诊断、生物标志物预测、组织分类和域外泛化。今天发表在《自然通讯》（Nature Communications，DOI: 10.1038/s41467-026-76004-6）上的这项研究给出了一个反直觉的结论：模型大小和预训练数据集规模并不能一致地预测模型在真实病理学挑战中的表现。 对于一个几乎将”越大越好”奉为信条的行业来说，这是一个具有真实临床意义的纠正。 基准测试的架构 基础模型是在大规模无标签数据集上预训练的大型神经网络，可以适应广泛的下游任务。在计算病理学中，这些模型分析显微组织图像以检测癌症、对肿瘤进行分级、预测基因突变并指导治疗决策。该领域已经热情地采纳了这些模型，但在此之前，还没有人进行过真正系统性的跨模型家族比较。 斯坦福团队创建了PathBench评估框架，并在四个类别中测试了32种模型：通用视觉模型（VM）、通用视觉语言模型（VLM）、病理专用视觉模型（Path-VM）和病理专用视觉语言模型（Path-VLM）。这些模型在源自癌症基因组图谱（TCGA）、临床蛋白质组学肿瘤分析联盟（CPTAC）以及几个外部和域外数据集的幻灯片级和补丁级任务上进行了评估。 结果是迄今为止最完整的病理学基础模型性能图谱，而它所揭示的内容削弱了关于什么真正驱动模型质量的普遍认知。 规模扩大的神话 最引人注目的发现之一是模型参数数量与其下游性能之间的弱相关性。基准测试中最大的模型并不总是最好的。同样，以微调前模型接触的图像数量衡量的预训练数据规模，与病理学特定任务的准确性没有可靠的相关性。 这与过去五年主导AI的趋势直接相悖。从Transformer革命开始，一直持续到大语言模型和多模态系统时代，传统观点认为增加更多参数和更多训练数据可以可靠地产生更好的结果。支配语言建模和通用计算机视觉的规模扩大法则一直被当作近乎普遍的真理。 新的基准测试表明，计算病理学可能有所不同。当模型被要求对人类组织的微观结构进行推理时，它的训练方式和目的的具体细节远比原始能力更重要。 Path-VM领先群伦 在整个评估任务集合中，病理专用视觉模型始终位列最强表现者之列。在组织切片扫描等组织学图像上预训练的模型，在大多数下游任务上始终优于通用视觉模型和病理专用视觉语言模型。 这是一个重要的发现，因为它验证了该领域在领域专用预训练方面的重大投入。基准测试表明，与其简单地借用ImageNet或通用视觉语言语料库上训练的模型并希望它能很好地迁移到组织分析，在病理学数据上的专用预训练提供了可衡量的优势。 然而，情况比简单的层级结构更为微妙。顶级表现模型之间的差异通常很小且高度依赖任务。在乳腺癌亚型分类中表现出色的模型可能在肺癌突变预测上落后。另一个专攻胃肠道病理学的模型可能在泌尿生殖系统任务上表现不佳。在许多情况下，顶级模型之间仅相差零点几个百分点，模型的排名随评估的组织类型或诊断任务而变化。 这种异质性对临床部署具有重要意义。它表明计算病理学不存在单一的”最佳模型”。相反，最佳性能可能需要将模型优势与特定的临床问题相匹配，这一发现使跨医院系统标准化AI工具的努力变得复杂。 病理视觉语言模型的奇特案例 视觉语言模型学习图像和文本的联合表示，是近年来最受赞誉的AI进步之一。像CLIP及其变体这样的模型在通用成像任务上展示了卓越的零样本能力，并且已经开发了病理专用版本来将组织图像与诊断文本对齐。 但PathBench评估揭示了一个令人惊讶的性能差距。病理专用视觉语言模型在大多数幻灯片级和补丁级任务上始终低于病理专用视觉模型。增加语言处理能力似乎会引入噪声或错位，从而降低纯视觉诊断任务的性能。 这并不意味着视觉语言模型缺乏价值。它们在可解释性、少样本学习和明确需要将图像与文本描述匹配的任务方面具有优势。但对于计算病理学的核心诊断工作流程，组织分类、异常检测和分子表型预测，纯视觉模型被证明更为可靠。 集成作为一种实用的前进路径 如果没有单一模型能够持续占据主导地位，这项研究提出了一个实用的变通方法：将它们结合起来。研究人员发现，晚期决策级集成，平均多个不同模型的预测，提高了跨数据集和组织类型的总体性能。集成始终优于任何单个模型，并且改进在最困难的任务上最为明显。 这对临床部署来说是个好消息。集成是一种成熟的技术，不需要重新训练模型或重新设计工作流程。它可以作为现有模型输出之上的轻量级层来实现。对于考虑在病理学中部署AI的医院来说，信息很明确：使用多个模型，让它们投票。 基准测试未衡量的内容 PathBench评估是全面的，但有重要的局限性。作者承认，计算效率、推理延迟、内存占用和临床部署后勤因素没有被明确基准化。一个性能良好但需要GPU集群才能运行单张切片的模型，可能不如一个在标准医院硬件上运行的略低精度模型实用。 同样，基准测试没有完全解决分布偏移问题，即当模型遇到来自不同医院、扫描仪或患者群体的数据时性能下降的现象。外部数据集的纳入提供了一些信号，但真实世界部署仍然是最终的考验。 该团队已在pathbench.stanford.edu上公开提供PathBench平台，邀请研究社区提交新模型进行评估。这种开放方法对于一个快速发展的领域至关重要。新的病理学基础模型以前所未有的速度发布，任何静态基准测试都可能迅速过时。 对领域的影响 这项研究的核心信息既令人谦卑又令人解放。说它令人谦卑，是因为它戳破了向问题投入更多算力和更多数据是通往进步的可靠途径这一叙事。说它令人解放，是因为它表明更小、更精心设计的模型在任务适当的数据上训练，可以与巨头竞争，有时甚至超越它们。 对于无法访问大规模GPU集群的学术实验室和小公司来说，这是一个令人鼓舞的结果。更好的病理学AI之路可能不需要匹配最大科技公司的规模。相反，深思熟虑的架构设计、领域专用预训练和实用的集成策略可能提供一条更易实现的临床级性能之路。 这项研究也为该领域的发展轨迹提出了重要问题。如果规模扩大法则在病理学中比其他领域更弱，那么模型质量的实际驱动因素是什么？数据表明，预训练策略、架构选择以及与下游任务的对齐比蛮力规模扩大更重要。在更深层次上理解这些因素应该是未来研究的优先事项。 随着计算病理学走向临床采用，这个基准测试的教训很明确：对于帮助诊断疾病的AI模型来说，更大并不总是更好。重要的是模型学习”看”的能力有多好。 Reference: PathBench: A systematic benchmark of 32 AI foundation models for computational pathology. Nature Communications (2026). DOI: 10.1038/s41467-026-76004-6 婷 翻译

每种语言都有字母表。英语用26个字母就能表达。汉语用有限的笔画构建出成千上万个汉字。西方传统音乐将12个音符排列成从格里高利圣歌到马勒交响曲的一切。约束，如果理解得当，不是创造力的敌人，而是它的引擎。 这一原理如今已在行星尺度上得到证明。由圣艾蒂安大学博士生昆廷·巴克尔领导的一个团队分析了来自3,000多种鸟类的超过116,000段鸟类歌声，发现每一段歌声都由仅仅八个基本声学母题构成。这项发表在《科学》杂志（DOI：10.1126/science.aej0087）上的发现表明，鸟类歌声的惊人多样性，英国林地的黎明合唱、亚马逊林鸨的流水般鸣叫、非洲黑鵙的打击乐般的喋喋不休，是组合性的而非创作性的。鸟类并非在发明新的声音，而是在重新组合八种声音。 这项研究得以实现得益于一个非凡的数据集：一个由志愿者录制的全球鸟类歌声库，由各大洲的公民科学家收集。巴克尔和他的同事们将116,000段录音输入一个人工智能系统，该系统经过训练可以跨物种、栖息地和地理区域检测结构模式。AI没有先入为主的分类，它只是在频谱图中寻找重复出现的声学形状，鸟类学家用来研究歌声的声音频率随时间变化的视觉表征。 结果令人震惊。在所有3,000多种鸟类中，AI仅识别出八种不同的发声构件类别。三种颤音类型，通过速度和频率调制区分。三种口哨类型，范围从纯平音到升降音高轮廓。混沌的宽带噪音，鸟类中有声感叹号的等价物。以及和声，即鸟类同时发出两个或更多频率，通常以人耳感知为音乐的音程。 “多样性极其巨大，”巴克尔说。”如果你去亚洲、非洲、亚马逊，你会听到完全不同的歌声。” 确实不同，但并非我们可能假设的那种”新”。刚果盆地的鸣禽和瑞士阿尔卑斯山的画眉使用的是同一套声学工具箱，只是以不同的方式组装零部件。这就像每一种人类语言，从日语到斯瓦希里语再到纳瓦霍语，原来都共享相同的26个字母。词汇量仍然是无限的。八个母题跨越数千种物种和数百万年进化展开的组合可能性实际上是无限的。 这是一种从根本上不同的思考生物多样性的方式。几十年来，对鸟类歌声多样性的标准解释一直是适应：不同的环境、不同的进化压力、不同的歌声。这种图景并非错误，但不完整。新的研究表明，在适应的层面之下，存在一个更深的约束层面，一种进化未能突破的通用声学语法，也许因为它无法突破。 因此，自然选择的真正工作不是发生在母题本身层面，而是发生在其排列层面。而研究表明，这种排列受到鸟类生活的物理环境的强烈塑造。 在热带森林中，植被茂密，个体之间的视觉接触有限，鸟类倾向于使用更简单的歌声，以平口哨为主。这些纯音能很好地穿过茂密的树叶，长距离传播而不失去形状。一个保持稳定频率的口哨音比复杂、快速调制的颤音更不容易被枝叶散射或扭曲。在热带雨林深邃的绿色大教堂中，一个完整到达的简单信息比一个到达时已失真的复杂信息更有价值。 进化的算数很简单：长距离通信偏好清晰而非复杂。 温带森林讲述了一个不同的故事。在欧洲林地或北美落叶林中筑巢的鸟类在较近距离内通信。植被不那么密集，声学环境不那么杂乱。在这些条件下，复杂性的成本下降，收益上升。温带地区的鸟类产生超快速的颤音、多个母题的复杂组合，以及在更短爆发中打包更多信息的歌声。构成语法更丰富，因为通道更清晰。 这不仅仅是美学上的差异。它反映了一种基本的进化权衡，适用于任何通信系统，无论是生物学的还是技术性的。复杂信号可以携带更多信息，但更难长距离传输。一声口哨说”我在这里”。一连串快速颤音和和声可以说”我在这里，我很健康，我已准备好交配，我的领地延伸到此边界，我认出你的歌声是邻居的，不是陌生人的”。最丰富的信息正是那些最容易受到传播媒介影响的信息。 八个母题的框架，巴克尔和他的同事们认为，提供了一种理解鸟类如何驾驭这种权衡的新方法。如果你知道当地的栖息地，你就能预测主导的构成策略。茂密的丛林偏好平口哨。开阔的温带林地偏好组合复杂性。母题本身是普遍的；句法是局部的。 这一见解对保护具有紧迫的意义。人类活动正以可怕的速度重写地球的声学环境。森林砍伐剥去了塑造声音传播方式的植被。来自道路、城市和工业的噪音污染用与鸟类歌声直接竞争的频率填充了空气。一只进化到通过完整热带雨林中的平口哨进行通信的鸟类，可能会发现自己在一个声学已经完全改变的林间空地中歌唱，或者无法在伐木卡车的隆隆声中听到自己同类的歌声。 “如果你摧毁了森林，那么那种歌声可能就不再适应新的环境了，”巴克尔说。 母题框架提供了一种结构化的方式来询问哪些物种最脆弱。依赖单一母题类别或与特定栖息地相关联的狭窄构成策略的鸟类，在该栖息地发生变化时风险最高。具有更灵活歌声结构的物种，那些可以从简单句法转向复杂句法的物种，或者已经使用多种母题组合的物种，可能更具韧性。 从长远来看，该框架还可以帮助生态学家监测声景的健康状况。正如生物学家使用指示物种来衡量生态系统健康一样，声学家可能很快使用母题多样性作为环境完整性的代理指标。一片拥有全部八个母题范围且其构成模式适合其植被密度的森林，是一片正常运转的森林。一片母题分布已经改变，复杂颤音已经消失或平口哨在不该出现的栖息地占据主导，的森林可能正在发出早期预警。 但这项研究最深刻的教训，无论其应用多么紧迫，都不在于保护本身，而在于约束与创造力之间的关系，以及界限常常促成而非压制表达这一奇怪的事实。 研究团队将他们的发现描述为揭示了”鸟类歌声惊人多样性背后的一种简单性”。这就是这项发现核心的悖论。超过10,000种鸟类。超过116,000段录制的歌声。地球上的每一个主要栖息地。而在这一切的基础上，只有八个声音。 这提醒我们，最令人印象深刻的创造性系统不是那些词汇量最大的系统，而是那些知道如何善用小词汇量的系统。事实证明，进化是受约束的构成大师。它不需要一千种乐器。它有八种，并且有数百万年的时间来练习排列。 早在人类听到它们之前，鸟类就一直在唱着同样的八个音符。奇迹不在于如此之少，而在于从如此之少中产生了如此之多。 Reference: Bacquele， Q. et al. (2026). “Universal acoustic motifs in the world’s birdsongs.” Science. DOI: 10.1126/science.aej0087 婷 翻译

牙釉质是人体中最坚硬的组织。它必须如此。每天，它都要承受数百牛顿的咀嚼力、从冰淇淋到热咖啡的温度变化，以及酸性食物和细菌代谢物的持续化学侵袭。一颗人类臼齿可以承受超过700牛顿的负荷，大约相当于一个小型成人的重量。然而，这种非凡的物质存在一个残酷的生物学缺陷：它不含任何活细胞。而没有活细胞的东西就无法自我修复。 这一悖论自修复牙科学诞生以来一直是其核心且令人沮丧的事实。一旦牙釉质出现缺口、侵蚀或磨损，身体就无法重建它。现有的最佳治疗方法（氟化物清漆和再矿化牙膏）可以强化剩余的牙釉质，但它们无法替代原始组织复杂有序的微观结构。它们无法在任何有意义的层面上实现再生。 诺丁汉大学的一个研究团队现已展示了一种完全规避这一悖论的解决方案。他们不是试图诱导活细胞去做它们无法做到的事情，而是设计了一种基于蛋白质的凝胶，模拟了牙釉质在婴儿期首次形成时的发育生物学过程。当刷在受损牙齿上时，这种凝胶充当智能支架，引导新的矿物晶体生长，无缝地融入牙齿的现有结构。他们报告说，再生出的牙釉质行为与真正的牙釉质完全一样。 这项研究由博士后研究员Abshar Hasan博士和资深作者Alvaro Mata教授领导，发表在《自然·通讯》期刊上（DOI: 10.1038/s41467-025-64982-y）。 从发育过程中借用的支架 牙釉质按重量计大约96%是矿物质，其余部分是水和一小部分特殊蛋白质。这些蛋白质是故事的关键。在婴儿期和幼儿期的牙齿发育过程中，称为成釉细胞的特化细胞会分泌一种复杂的结构蛋白混合物，这些蛋白质自组装成一个三维基质。这个超分子蛋白质网络随后引导羟基磷灰石晶体（赋予牙釉质硬度的磷酸钙矿物质）生长成精确组织、平行排列的杆状结构，称为釉柱。正是这种从纳米尺度到宏观尺度的分层结构，赋予了牙釉质非凡的韧性和抗断裂能力。 一旦牙齿萌出、成釉细胞消失，那个蛋白质模板就永远消失了。后续的任何生物过程都无法重新创造它。 诺丁汉的凝胶采取了一种不同的方法。它不是将合成矿物涂层沉积在牙齿表面——这种策略至多产生一层薄而杂乱、与天然牙釉质几乎无相似之处的涂层——而是旨在复制那些原始发育蛋白质的功能。它是一种工程肽配方，当应用于脱矿或侵蚀的牙釉质时，会在受损牙齿表面及内部自组装成一个瞬时支架。这个支架能穿透微观裂缝、孔隙和侵蚀区域，填补传统治疗方法无法触及的缺陷。 一旦到位，凝胶会触发一个称为外延矿化的过程。它吸引唾液中天然存在的钙离子和磷酸根离子，引导它们有序结晶成与下方健康组织晶格对齐的新釉柱。新的矿物质不是形成一个独立的人工帽盖，而是直接与现有牙釉质结合，恢复其微观结构和机械性能。 现实世界测试 研究团队对再生组织进行了一系列模拟现实条件的测试：重复刷牙、循环咀嚼力以及暴露于酸性食物和饮料。在每项测试中，再生牙釉质的表现与健康的天然牙釉质无法区分。新的矿物质层没有分层、开裂或优先磨损。它承受住了与原始组织相同的机械负荷和化学侵蚀。 这与早期的再矿化方法有着关键区别。例如，氟化物清漆会促进牙齿表面形成氟化钙或氟磷灰石，这有助于防止进一步脱矿并减轻敏感。但由此产生的矿物质沉积物结构杂乱，比天然牙釉质薄得多，并且缺乏赋予牙釉质机械弹性的分层釉柱结构。它是一个补丁，而不是修复。相比之下，诺丁汉的凝胶不仅沉积矿物质，它还重现了矿物质有序化的发育过程，产生出结构和性质与原始组织相匹配的组织。 全球性问题与近期解决方案 牙釉质损伤不是一个冷门问题。研究人员指出，它影响着全球约一半的人口，表现为龋齿、酸性饮食导致的侵蚀、磨牙造成的磨损，以及牙本质敏感这一普遍问题——当牙釉质磨损到足以暴露下方较软的牙本质时，由热、冷或甜刺激触发的剧烈、短暂的疼痛。 临床需求覆盖各个年龄段。患有发育性牙釉质缺陷的儿童、因含糖和酸性饮料导致早期侵蚀性病变的青少年、有磨牙症相关磨损的成年人以及有累积性侵蚀和磨损的老年人都能从一种能真正恢复失去的牙釉质结构、而不仅仅是减缓进一步流失的治疗方法中受益。 其中一个特别有前景的应用是治疗敏感牙齿。当凝胶涂在暴露的牙本质表面时，它会在表面生长出一层牙釉质样的矿物质层，物理性地封闭将疼痛信号传递到神经的微小管道。初步结果表明，这种方法比当前的脱敏剂能提供更持久的缓解，后者通常需要反复使用且仅能提供暂时效果。 该技术还可能用于提高牙齿填充物的耐久性。填充物与牙齿之间的界面是一个长期存在的弱点——边缘的微小间隙允许液体和细菌渗透，导致继发性龋坏和最终失败。一种能同时与牙齿和修复材料直接结合的矿物质层可以创造出更牢固、更持久的结合。 从实验室到临床 研究团队已经通过诺丁汉大学的衍生初创公司Mintech-Bio开始了从实验室到临床的过渡。Mata教授表示，该技术是本着临床医生和患者的需求设计的：安全、可在专业环境中快速应用、并且可扩展到商业生产。该公司预计在2027年年中前将首个产品推向市场。 这种凝胶的多功能性为多种产品形式打开了大门。专业级配方可在牙科诊所用于治疗局部侵蚀性病变或广泛磨损。一种类似牙膏或漱口水的消费级版本可用于维护和早期干预。还有一种特殊配方可供牙医用于密封和加固新填充物的边缘。 这种方法的独特之处在于其概念基础。它不是与牙釉质的生物学限制抗争，而是与之协作，借用了进化本身发展出来但又在牙齿萌出后放弃的策略。通过模拟身体无法再产生的发育基质，这种凝胶有效地重新开启了一个大自然未完成的过程。 对于全球大约40亿患有某种形式牙釉质损伤的人来说，这种差异并非学术性的。这是修补问题和真正修复问题之间的区别。 婷 翻译

近三千年来，读者一直将荷马的《奥德赛》视为文学作品，一部充满神祇、怪物和英雄冒险的西方经典基石。但越来越多的跨学科研究表明，这部史诗不仅是文学作品：它是一份科学文献，编码了关于冶金学、药理学和人类感知本质的真实青铜时代知识。正如辛辛那提大学的考古学家莎伦·斯托克在乔·马钱特近期发表于《自然·新闻》的文章中所说，”我们发掘得越多，证实的东西就越多。” 《奥德赛》创作于约公元前800年，但根植于可追溯至公元前1600年的口述传统，它保存了现代科学方才追赶上的技术和植物学理解。那些看似最奇幻的元素，，一只眼睛的怪物、将人变成猪的女巫、驱散悲伤的药物，，可能是古代工匠、草药医师和 storytellers 跨越世代传递实用知识的载体。 怪物的冶金学 让我们考虑诗中最著名的场景。被困在独眼巨人波吕斐摩斯的洞穴中，奥德修斯和他的部下削尖一根巨大的木桩，在火中加热至炽热，然后刺入巨人的独眼。荷马描述了那声音：热木咝咝作响，”如同铁匠将大斧或扁斧投入冷水，因为铁的力量由此而来。”这个比喻如此生动，以至于大多数读者接受它为文学修饰。但它包含一个精确的冶金学线索。 铁匠将炽热金属淬入水的技术，是一个只对钢（一种碳铁合金）有效的工艺。纯铁和青铜，，最常与青铜时代相关联的金属，，淬火后会变脆并开裂。相反，钢通过快速冷却获得硬度和强度。伦敦科学博物馆前策展人迈克尔·赖特认为，创作这个比喻的诗人”目睹了带钢刃工具的制作过程”，，这是一个非凡的暗示，表明炼钢存在于青铜时代晚期，比大多数历史学家假设的早了数个世纪。 这并非《奥德赛》中隐藏的唯一冶金学谜题。在第19卷中，奥德修斯向佩涅洛佩描述他们的婚床来证明自己的身份，这张床是他围绕一棵仍扎根于地下的橄榄树建造的。但在诗的前面，第21卷中，佩涅洛佩设置了一场弓箭挑战：谁能拉开奥德修斯的弓，让箭矢径直穿过十二把斧头的环状头部，谁就能赢得她的芳心。几代人以来，学者们一直在争论”射穿十二把斧头”可能意味着什么。斯托克在希腊皮洛斯的涅斯托尔迈锡尼宫殿的发掘揭示了一个可能的答案：可追溯到约公元前1450年的带窗斧头，刃部钻有孔洞。箭穿过这样一排斧头会干净地通过每个孔洞，这是一项需要非凡精确度的壮举，，也是一个线索，表明这些斧头是迈锡尼世界中的真实物品。 《奥德赛》中描述的物质文化也反映了连接青铜时代地中海的广阔贸易网络。1982年，在土耳其乌鲁布伦海岸发现了一艘公元前14世纪的沉船，揭示了来自至少七种不同文化的铜、锡、玻璃、象牙和香料货物，证实了远距离海上贸易远比以前认为的要广泛。海洋考古学家布伦丹·福利指出，这艘沉船证明了”远早于我们此前所相信的地中海全域航行”。奥德修斯自己的船，被描述为有五十名桨手，会比在乌鲁布伦发现的15米货船更长、更窄、更快，，一艘为速度和探索而建造的战舰，而不仅仅是贸易。 魔法的药理学 《奥德赛》中编码的植物学知识同样精妙。在第4卷中，特洛伊的海伦将一种叫做”忘忧药”的药物偷偷放入客人的酒中，这种物质”驱散所有痛苦和纷争，带来对一切邪恶的遗忘”。希腊语”nepenthes”字面意思是”驱散悲伤”。现代植物学家和药理学家提出，这种药物是天仙子（Hyoscyamus spp.）和曼德拉草（Mandragora officinarum）的混合物，这些植物含有阻断神经递质乙酰胆碱的托烷生物碱。这些化合物在整个古代世界被用作止痛药和外科麻醉剂。足以引起失忆和情感麻木的剂量需要精心准备和精确的植物化学知识，，这些知识被口述传统保存在神话框架之中。 《奥德赛》中最精巧的植物学谜题涉及”莫吕”，这是神赫尔墨斯给奥德修斯的草药，用于保护他免受喀耳刻魔法的伤害。当喀耳刻用魔药使奥德修斯的部下忘记故乡并将他们变成猪时，唯有奥德修斯在莫吕的保护下抵抗了魔法。荷马以异常的精确性描述了这种植物：它有”黑色的根”和”牛奶般的花”。 在2024年发表于《民族生物学与民族医学杂志》的一项研究中，植物学家拉斐尔·莫利纳-韦内加斯和语文学家罗德里戈·维拉诺提出，”莫吕”指的是遍布地中海野生生长的全能花属（Pancratium）的海水仙。这些植物有白色的、牛奶色的花朵和古代植物学家会描述为”黑色根”的深色球茎。更重要的是，Pancratium属物种含有抑制天仙子和曼德拉草作用的生物碱，，这些正是被认为构成喀耳刻魔药的植物。换句话说，莫吕可以作为喀耳刻所用药物的真正药理学解毒剂。几代读者解读为魔法草药的东西，结果是一种具有真正抗胆碱能特性的真实植物，作为实用的民族植物学知识保存在史诗之中。 酒与海的颜色 也许荷马语言中最独特的特征是其对色彩的处理。19世纪，英国首相兼古典学爱好者威廉·格莱斯顿注意到荷马的调色板惊人的有限。史诗主要使用白色和黑色，少量红色和紫色。没有表示蓝色的词。天空被描述为”黄铜色”或”铁色”。海洋被著名地称为”酒暗色”。格莱斯顿的解释令人震惊：他提出古希腊人的眼睛比现代欧洲人的进化程度低，无法感知完整可见光谱。 现代学术彻底否定了这一观点。诺丁汉大学的古典学家马克·布拉德利认为，希腊人以与后牛顿时代的西方根本不同的方式组织他们的视觉世界。对荷马及其同时代人来说，颜色并非现代物理学所认为的光波属性。它与产生颜色的物理对象以及这些对象唤起的多感官体验不可分割。当荷马称海洋为”酒暗色”时，他并非未能感知蓝色。他在唤起葡萄酒所代表的一切：它的深度、它的危险、它的醉人力量、它的味道和气味与其颜色同样重要。1886年《自然》杂志的一篇文章已经提出荷马描述的是亮度而非色调，这一提议比布拉德利的论点早了一个多世纪。 这种联觉式的色彩处理方式，，视觉、味觉、嗅觉和触觉在感知中协同合作，，并非缺陷。它是一种不同的认识论，其中物理世界被体验为一个整合的整体，而非分解为抽象类别。《奥德赛》并不缺少颜色词汇；它只是不将颜色与承载它的物体分离。 故事中的科学 将这些发现，，冶金学、植物学、色彩感知，，联系在一起的是认识到《奥德赛》充当了技术和科学保存的载体。跨越数个世纪传承史诗的口述传统不仅仅是诗歌练习。它是一个实用知识的存储系统，将关于炼钢、植物药理学和感官体验的信息编码在那些否则会被视为神话的叙事之中。 诗歌本身承认了这一功能。在费阿刻斯人的插曲中，荷马描述了那些”知道每一座城市”且”没有舵手”的船只，那些”凭本能理解船员所思所想”的船只。对现代读者来说，这些听起来像是自主AI导航的船只，是对当代技术的惊人预见。但更根本的洞察是相反的：现代技术终于追上了青铜时代世界在其最伟大诗歌中编码的知识。 事实证明，《奥德赛》从来不仅仅是一个故事。它一直是一份科学文本。我们只是不知道如何去这样阅读它。 婷 翻译 参考文献 Marchant, J. (2026). What The Odyssey reveals about ancient science — from botany to psychiatry. Nature News, 23 July 2026. DOI: 10.1038/d41586-026-02275-0 Molina-Venegas, R. & Verano, R. (2024). The […]

王虹六岁时，她在桂林当教师的父亲给她看了一道数学课本章节末尾的谜题。如何种植七棵树才能获得最多的三树成行？这个问题是关联几何中的一个经典练习：排列点，使直线穿过尽可能多的点。 王虹比父亲更快解出了答案。答案是以等边三角形的形状种树，每个角一棵，每条边中点一棵，第七棵在中心。这样产生了六行三棵树。她当时六岁。 将近三十年后，2026年7月23日，国际数学联合会将菲尔兹奖授予了现年35岁的纽约大学库朗研究所教授王虹。她是该奖项90年历史中第三位获得数学界最高荣誉的女性，继2014年的玛丽亚姆·米尔扎哈尼和2022年的玛丽娜·维亚佐夫斯卡之后。她的成就：解决三维挂谷猜想，一个半个多世纪以来一直困扰着世界最优秀数学家的问题。 从地球科学到数学之巅 王虹通往菲尔兹奖的道路绝非直线。她2007年进入北京大学时是地球科学专业，而非数学专业。该大学只为她所在省份的学生预留了一个数学专业的名额，而她并没有取得最高的考试成绩。于是她转而就读地球物理学，希望之后能够转专业。 她的地球物理学教授鼓励她转专业，指出地震波科学具有多么深刻的数学性。王虹努力学习，成功转入了她从小就热爱的学科。但即使如此，她的决心也曾动摇过。移居法国到巴黎综合理工学院学习后，她在语言上遇到困难，并曾短暂转学建筑一个学期，之后才最终回到数学领域。 “我决定不再担心自己能否做得好，”她告诉《Quanta》杂志，”而是专注于更好地理解。” 她于2014年至2019年在麻省理工学院师从拉里·古斯获得博士学位，随后在普林斯顿高等研究院完成博士后研究。在加州大学洛杉矶分校和纽约大学担任教职后，她开始产出一系列重塑该领域的研究成果。 一路走来，王虹积累了一系列里程碑式的证明。2019年，她与古斯和张瑞祥证明了二维局部平滑猜想。2023年，她与凯文·任证明了二维弗斯滕伯格集合猜想。但她最大的成就是在2025年2月，她与不列颠哥伦比亚大学的合作者约书亚·扎尔共同发表了一份127页的三维挂谷猜想证明。 无法被打破的问题 挂谷猜想的历史可以追溯到1917年，当时日本数学家挂谷宗一提出了一个看似简单的问题：旋转一根针使其朝向所有可能方向所需的最小面积是多少？几年后，阿布拉姆·贝西科维奇证明答案是零。一根无限细的针可以被操纵，使得它扫过的面积小于任意正数。 但1971年由查尔斯·费弗曼提出的现代形式的问题要重要得多。想象一下，不是无限细的针，而是固定小粗细的管子，指向各个方向。问题变成了：这些管子重叠的点是否充满整个三维空间，还是可以被压缩成更薄的东西？挂谷猜想断言它们必须充满整个空间。二维情况在1971年得到证明。三维情况在数十年里一直悬而未决，成为调和分析与几何测度论交汇处的一个巨大障碍。 该猜想的重要性远远超越了几何学。它位于傅里叶分析中一系列重大未解问题的基础位置。证明它为假将导致整个结构的崩溃。而像王虹和扎尔那样证明它为真，则为接下来的挑战开辟了道路。 证明策略：粘性与非粘性 王虹和扎尔的策略非常优雅。他们首先假设存在一个反例：一个维数小于3的挂谷集合。然后分析其结构。这样一个集合中的管子必须分为两类。要么是”粘性的”，即方向相似的管子聚集在一起，要么是”非粘性的”，管子相互散开。 如果管子是粘性的，王虹和扎尔证明了该集合实际上必须是三维的。如果它们是非粘性的，数学会将集合推向更高的维度。两条路径都导致矛盾。因此不可能存在反例。三维中的每个挂谷集合都必须是全维的。 菲尔兹奖得主陶哲轩将这一证明描述为”永动机”。”他们得到的输出比输入更多，”陶哲轩说。莱斯大学的内茨·卡茨称其为”百年一遇的成果”。 从1995年托马斯·沃尔夫证明的挂谷维数下限2.5出发，王虹和扎尔表明，如果在维度d不存在反例，那么在维度d加上任意ε也不存在反例。通过反复应用这一自举论证，他们将下限一路推至3。 90年中的三位女性 王虹加入了一个排他性的、直到最近还全是男性的俱乐部。自1936年菲尔兹奖首次颁发以来，在2026年颁奖典礼之前已有64位数学家获得该奖。前52位全部是男性。米尔扎哈尼在2014年打破了壁垒；维亚佐夫斯卡在2022年紧随其后。现在王虹是第三位。 这一统计数据尖锐地衡量了女性在数学领域面临的结构性障碍。王虹自己的故事以不同的方式说明了这一问题。她的天赋从小就显而易见。身为数学教师的父亲给她出谜题，她解得比父亲还快。她在学期开始前就啃完课本，然后买更多书，再全部解决。然而当她申请北京大学时，数学系只为来自她所在省份的学生预留了一个名额。她没拿到。她通过地球科学专业进入了北大。 渠道的狭窄并非中国特有的现象。在全球范围内，女性获得了大约三分之一的数学博士学位，但在菲尔兹奖得主、终身教授和主要会议特邀演讲者中的比例仍然严重偏低。王虹本人也谈到伴随她工作的自我怀疑，把每个证明都描述为幸运，并担心落后于同龄人。”你会有怀疑，”她在谈到挂谷猜想的证明时说，”但这个论证感觉很自然。” 王虹的道路揭示的启示 王虹从地球科学专业学生到菲尔兹奖得主的轨迹挑战了关于数学天赋如何出现以及应如何培养的假设。她的道路并非从神童到精英博士项目的直线。它绕经地球物理学、法语课程，甚至一个学期的建筑学。每一次绕道都可能结束她的数学生涯。相反，每一次绕道都丰富了她的人生。 鼓励她追求数学的地球物理学教授理解了一个根本性的问题：数学思维并不局限于数学系。它出现在物理学、工程学、地震波穿过地球的方式中。建筑学学期教会了她结构和形式。甚至与法语的斗争也给了她关于确定性的不同视角；她开始欣赏数学，正是因为与语言不同，”没有人可以来说，’哦，实际上，这不是真的。'” 王虹的故事表明，寻找数学天赋应该着眼于意想不到的地方。下一位菲尔兹奖得主可能正在学习完全不同的东西。她可能在地球物理学的课堂上，或在设计工作室里，或正在解父亲课本里的谜题，还不知道自己会成为什么样的人。 目前，王虹计划恢复平衡。她想为了乐趣而阅读，就像她的导师古斯那样。她不想对任何一个问题过于投入。四维挂谷猜想仍然悬而未决。限制猜想、高维局部平滑猜想：建立在挂谷针上的问题之塔依然矗立。但几十年来第一次，数学家们看到了攀登它的方法。 这一切都因为桂林的一个六岁女孩种了七棵树，并且从未停止追问这些线条还能向她展示什么。 婷 翻译 参考文献 Wolchover, Natalie. “Living Fully in the Math World Means Threading the Needle.” Quanta Magazine, 2026年7月23日. https://www.quantamagazine.org/hong-wang-wins-2026-fields-medal-the-third-woman-ever-20260723/ Howlett, Joseph. “‘Once in a Century’ Proof Settles […]

2025年1月，梅的父母签署的知情同意书长达八页。其中描述了一种针对他们六岁女儿罕见遗传性疾病的实验性腺嘌呤碱基编辑疗法。它列出了可能的副作用：发热、头痛、恶心、注射部位反应。它对未知风险提出了警告。它承诺所有费用将由一家上海基因技术公司——申办方承担。 在这八页纸中，没有任何一处出现”死亡”二字。 2025年3月31日，在上海新华医院接受治疗七天后，梅死于血栓性微血管病——一种摧毁了她的血管并导致肾脏衰竭的灾难性免疫反应。医院自己的伦理委员会后来裁定，死亡与治疗”明确相关”。但这一结论、女孩的身份以及整个临床试验从未公开。没有任何监管机构、学术期刊或政府当局披露，有一名儿童在中国境内接受实验性基因编辑治疗后死亡。 这个故事由《科学》杂志和Retraction Watch于2026年7月23日首次报道，揭示了中国生物医学监管体系的深层裂痕。虽然此案被拿来与2018年的贺建奎丑闻相比较，但它在许多方面更令人不安。贺建奎是秘密行动，蔑视监管机构。而导致梅死亡的那项试验则通过中国法律明确允许的机制运作。它被称为”双重轨制”，它允许研究者发起的试验完全绕过国家监管审查。 监管漏洞，而非流氓科学家 中国的双重轨制将临床研究分为两类。企业申办的药物试验必须通过国家药品监督管理局——相当于美国的FDA——的审批。但研究者发起的试验，即由大型医院的学术研究人员设计和运行的试验，只需获得医院自身伦理委员会的批准即可进行。没有国家监管机构审查其科学性。没有独立机构评估临床前安全性数据。一个由研究者所在机构的同行组成的医院委员会是唯一的把关者。 那个把关者失职了。 梅接受的治疗是一种碱基编辑器，由两种腺相关病毒（AAV9）递送，直接注射到她的脊髓液中。靶点是CHD3基因的一个突变，该突变导致斯奈德斯-布洛克-坎波综合征，这是一种非致命性的神经发育障碍，全球约有237人受其影响。大多数患者具有正常预期寿命。梅属于症状较轻的一端。她上幼儿园，她的父母描述她虽然落后但并不严重残疾。 进行这项治疗的决定是基于神经科学家仇子龙的前期临床工作，他是上海交通大学附属松江研究所的研究员。仇的团队发表了有前景的小鼠数据，并在四只食蟹猴身上测试了该疗法。2025年2月17日的最终毒理学报告显示，所有四只猴子均出现中度至重度肝损伤。其中一只猴子还显示出与血栓性微血管病——即后来导致梅死亡的同一病症——一致的肾损伤。 医院伦理委员会于2025年1月2日批准了梅的试验。该委员会在没有收到或审查最终猴子毒理学报告的情况下就批准了，而这份报告是在六周后才完成的。 一条人命换来3600美元的罚款 梅的父母——仅以化名杰森和琳达被识别——自费资助了这项试验。费用达到了他们积蓄的大约86万美元。根据知情同意文件的规定，一家名为兰栖新图基因科技的公司本应承担所有费用。但实际上，这个家庭支付了一切，包括直接汇入研究员杨侃个人银行账户的13万美元。杨侃是监督实验室工作的研究员，也是仇子龙一项专利的共同发明人。他们还送给仇子龙礼物：iPhone、iPad、茅台酒。 从绝望的父母到研究员工资的资金转移本身就是一个伦理问题。正如约翰·霍普金斯大学生命伦理学家杰里米·苏格曼所指出的那样，这种动态引发了对不当诱导的担忧。当一个家庭直接向研究者支付费用时，研究对象和顾客之间的界限就消失了。当替代方案是放弃你已经抵押未来去拯救的六岁孩子时，同意还能是真正自愿的吗？ 事后处理微乎其微。上海市卫生健康委员会对新华医院处以约3600美元的罚款。负责试验临床方面的医师余永国医生接受了口头训诫。仇子龙没有受到任何公开制裁。2026年4月进行的一项大学调查认定，向杨侃支付的款项构成了合法的”研究服务费”，并得出结论：仇子龙在《自然》杂志上发表的临床前论文”与你资助的实验无关”。该家庭未就这项调查被征询意见。 没有死亡的论文 2026年2月，梅去世近11个月后，《自然》杂志发表了仇子龙团队的论文，描述了针对CHD3相关综合征的腺嘌呤碱基编辑疗法。该论文展示了在猕猴身上的新数据，并声称编辑因子到达了小脑中几乎所有的神经元。论文没有提及临床试验。没有提及梅。没有提及一名儿童已经死亡。 当《科学》杂志就这一遗漏询问期刊编辑时，他们表示：”如果与本文编辑评估相关的信息被披露，我们本会进行仔细评估。”换句话说，《自然》杂志没有被告知。审稿人没有被告知。阅读了这篇论文并看到了有前景的临床前结果的科学界也没有被告知，同样的疗法已经夺走了一条人命。 为《科学》杂志审阅了该论文及附带数据的七位外部专家对灵长类动物影像质量、缺乏适当对照以及安全性数据的完整性表示了担忧。一些人呼吁撤稿。普渡大学病毒学家大卫·桑德斯将影像证据描述为”完全缺乏说服力”，并表示仅未披露资金来源一项就应成为撤稿的理由。得克萨斯大学西南医学中心的基因治疗研究员史蒂文·格雷直言不讳：”这项试验根本不应该进行。” 制造下一个丑闻的系统 双重轨制的设计初衷是鼓励科学创新。通过将学术研究人员从国家监管审查的负担中解放出来，中国希望加速将实验室发现转化为治疗方法。但实际上，它创造了一个平行的监管世界，唯一的保障是医院伦理委员会——而该委员会可能缺乏评估首次人体基因编辑试验所需的专业知识、独立性或信息。 梅的案件并非一个在暗处活动的流氓科学家。仇子龙曾在2018年公开谴责贺建奎的工作，称其违反了医学伦理。从各方面来看，他是一个在系统内工作的主流研究人员。但系统本身才是问题所在。它要求一个机构伦理委员会批准一项新型基因编辑疗法的首次人体试验，却不要求其审查已完成的灵长类动物毒理学数据。它允许可能从试验中获得经济利益的 investigators 设计试验方案。它创造了一条路径，使一种疗法可以在没有任何国家监管机构看到文件的情况下，从猴子转移到儿童身上。 知情同意书没有提及死亡的可能性，因为在双重轨制框架下，机构外部没有人检查该疗法是否曾在更低剂量下进行过测试、猴子身上的毒理学结果是否可接受、或者非致命性神经发育障碍是否是具有已知肝毒性的疗法的合适靶点。 中国已在基因编辑研究方面投入了数十亿元人民币，并将自己定位为该领域的全球领导者。贺建奎丑闻本应成为一个转折点，一个迫使国家加强对实验性疗法监管的时刻。然而，双重轨制仍然存在。一名六岁女孩在一项试验中死去，而就公众和科学界所知，这项试验从未发生过。 死亡不是被阴谋所隐藏，而是被一种结构所隐藏。双重轨制不是中国生物医学监管中的一个缺陷。它是一个特征。而在它被改革之前，它将不断制造出无人需要披露的悲剧。 婷 翻译 参考文献 1. Cohen J. Exclusive: Death of girl in Chinese gene-editing trial was never made public. Science. 2026年7月23日. https://www.science.org/content/article/exclusive-death-girl-chinese-gene-editing-trial-was-never-made-public

请思考这一点：你曾经听过的每一种语言，今天活着的每个人所说的每一种语言，都只是一个舍入误差。目前地球上大约有7500种被说或手语使用的语言，几乎全部是一场持续了数千年的、广泛而寂静的灭绝事件的幸存者。2026年7月23日发表在《科学》杂志上的一项研究（DOI: 10.1126/science.adx4343）揭示，语言多样性在1000至3000年前达到顶峰，当时有2万至7.5万种语言。这是今天数量的十倍。 这一发现推翻了两个长期存在的假设。第一个是语言多样性在农业出现之前的史前深处达到最高。第二个是当前的灭绝危机大约在500年前随着欧洲殖民主义开始。两者都是错的。衰退开始得更早，由农业集约化和中央集权民族国家的兴起驱动，特别是罗马帝国和希腊帝国。当第一批殖民船穿越大西洋时，人类已经失去了大部分语言遗产。 但该论文最令人不安的含义不在于数量上失去了什么，而在于种类上失去了什么。 对不可言说之过去的建模 由耶鲁大学语言学家克莱尔·鲍文、D.E.布拉西以及一个国际合作团队领导，这项研究从一个巧妙的假设开始。由于口语没有化石记录，研究人员使用了一个代理指标：全球170多个当代狩猎采集社会。在这些群体中，每个社区都说自己的语言，群体规模随时间保持显著稳定，通常在几百人到略超1000人之间。如果这种模式在史前时期一直保持，那就意味着任何特定时刻的语言数量直接与独立人类群体的数量挂钩。 该团队使用已知端点对关系进行了建模。一万两千年前，在农业确立之前，全球人口大约为600万，模型估计约有5000种语言。如今，80亿人说大约7500种语言。在这两点之间，研究人员模拟了多个人口情景，考虑了疾病事件、迁徙模式以及人口分裂后语言变得独特所需的时间。这种分裂速度惊人地一致：500至1000年。 在每种情景下，高峰都出现在1000至3000年前。”那是语言多样性的黄金时代，”鲍文说。地球上曾有2万至7.5万种不同的语言。今天我们大约有7500种。 衰落的原因 研究将转折点归因于农业的集约化和大规模中央集权国家的出现，而非殖民主义。随着罗马帝国和希腊帝国的扩张，较小的语言社区被吸收、迁移或同化。同样的动态在中国、中美洲和安第斯山脉重复出现。一种语言不需要被积极压制就会消失。随着贸易网络的发展、道路连接村庄与城市、单一行政语言成为经济生存的关键，它可能变得不那么有用。 这一时间线之所以重要，是因为它挑战了当前灭绝危机是现代问题的叙述。今天幸存的语言中约有一半濒临灭绝。每年大约有四种语言消失。但高峰是在数千年前，这意味着我们自认为知道的关于人类语言全部范围的一切，都建立在原始数据的一小部分之上。 隐藏的图书馆 卡利亚里大学的遗传学家基亚拉·巴尔别里对该研究有所贡献，她用一句话捕捉了这一认识的眩晕感：”是否有人发展出了我们现在几乎无法想象其特征的语言？这让人头晕目眩。” 这种眩晕是应得的。每一种现存语言都属于一个已知的语系，遵循可发现的规则，并在可观察的语法和语音可能性范围内运作。但已不复存在的6万种或更多语言并不仅仅是更多同样的东西。它们可能包含在今天我们无法研究的任何东西中都找不到的结构、类别和认知架构。 想一想现存语言已经教给我们的关于人类认知边缘的知识。一些澳大利亚原住民语言使用复杂的空间系统，要求说话者始终记住绝对的基本方向，重塑他们对时间、记忆和顺序的思考方式。亚马逊的皮拉罕语没有数字词和相对时态，挑战了普遍主义的语法理论。亚马逊的图尤卡语使用多达140个语法证据标记，迫使说话者说明他们传达的每一条信息的来源。坦桑尼亚的哈扎语使用在其他非洲语系中不出现的搭嘴音，代表了一个可能追溯到数万年前的独特语音谱系。 每一种都代表着一个消失森林中仅存的数据点。想象一下当森林大十倍时的范围。语言可能已经发展出基于我们不再拥有的类别的语法系统：模糊自我与群体界限的亲属编码方式、将未来和过去视为同一方向的时态系统、基于声音象征或感官特性而非性别或生命度的名词分类系统。可能曾经存在没有名词的语言，或者语序编码情感价值而非语法角色的语言。可能曾经存在比南部非洲任何语言都复杂得多的搭嘴音语言，使用几十种搭嘴音类型来同时区分词汇意义和语法功能。 损失对认知意味着什么 这不是无谓的猜测。鲍文研究的强烈含义是，幸存的语言代表了一个极度贫乏的样本。如果人类语言的完整数据集曾经有比今天多6万到7万个条目，并且语言以几十年认知科学所证明的方式塑造思维，那么人类认知的范围已经与语言范围同步缩小。 人类的大脑在过去3000年里没有发生实质性变化。今天解析普通话、斯瓦希里语或纳瓦霍语的相同神经结构在过去解析了那些失落的语言。但它运行的软件发生了巨大变化。鲍文团队的模型表明，缩小最快发生在农业和帝国最先冲击的地区：新月沃地、地中海、东亚。当大约6000年前文字系统出现时，它们只捕捉到了语言世界的一小部分，而且只为已经属于主导群体的语言。其他一切毫无痕迹地消失了。 未来的工作 这项研究不仅仅是修正了语言灭绝的时间线。它将损失从最近的悲剧重新归类为长期模式，并提高了记录工作的紧迫性。如果目前的7500种语言是一个远更多样的整体的最后幸存者，那么今天消失的每一种语言都不是7500分之一的损失。它是曾经数以万计遗产中的一份损失。每一次灭绝都关闭了一扇通往将思想转化为声音这一问题的独特解决方案的大门——一个花费了数百年或数千年进化的、永远无法重建的解决方案。 鲍文的团队计划将模型扩展到区域尺度，以理解多样性在世界不同地区是如何以不同方式崩溃的。但核心见解已经很清楚：语言的黄金时代不是一个遥远的、无法触及的过去。在进化时间中，那是昨天。而我们正生活在宿醉之中。 这项研究留给我们的问题不是我们失去了多少种语言。而是那些语言能做什么，而我们永远无从知晓。正如巴尔别里所说，这些可能性让人头晕目眩。悲剧在于，我们再也无法停止旋转。 婷 翻译

2019年的最后几个月，世界毫不知情自己即将遭受重创。当SARS-CoV-2开始在武汉悄然传播时，全球科学界在了解哪些病毒在野生动物中传播、哪些病毒携带了解锁人类细胞的分子钥匙方面几乎处于盲目状态。监测基础设施根本不存在。 如今，《自然·通讯》（Nature Communications）发表的一项里程碑式研究揭示了当时所缺失的那种检测系统。通过在柬埔寨上丁省对1462只蝙蝠进行为期三年的系统采样，一个国际研究团队获得了33个完整的沙贝病毒基因组，并确定了四个不同的新型病毒谱系，其中两个携带的刺突蛋白已经能够结合人类ACE2受体。这项研究由地平线欧洲计划下的BCOMING项目、法国国家研究署、HERA DURABLE以及美国国立卫生研究院PICREID计划资助，既是一项科学突破，也是一个清醒的提醒——下一次大流行可能近在咫尺。 “这正是世界在2019年之前所需要的那种在高风险动物-人类界面进行的系统化、纵向监测，”作者们写道，而数据也支持这一观点。DOI编号为10.1038/s41467-026-75954-1。 上丁的病毒宝库 上丁省位于柬埔寨东北部偏远地区，湄公河在此与茂密的热带雨林交汇，拥有非凡的蝙蝠生物多样性。研究集中于菊头蝠属（Rhinolophus） horseshoe bats——这一属被广泛认为是SARS-CoV-2谱系的祖先宿主。在三年时间里，研究团队捕获并采样蝙蝠，同时应用了宏转录组测序（对样本中所有RNA进行无偏读取）和靶向扩增子测序（高保真度捕获完整病毒基因组）。 这项工作获得了丰厚的回报。研究团队重建了33个完整的沙贝病毒基因组，这些基因组聚集成四个不同的系统发育群，每个群与不同的菊头蝠物种相关联。这不是一张快照，而是一幅病毒进化实时展开的动态画卷。数据显示，这些谱系并非静止不变。它们在极短的距离和时间尺度上迁移和重组，以可能迅速产生新变异形式的方式重新排列其遗传物质。 这一发现具有直接的实践意义。共循环冠状病毒之间的重组一直是SARS-CoV-1和SARS-CoV-2出现的推动力。在柬埔寨蝙蝠中观察到这一过程，意味着科学家可以看到大流行出现的原始成分在自然界中被混合在一起。 ACE2钥匙 四个新型病毒群中有两个立即脱颖而出。它们的受体结合结构域（RBD）——刺突蛋白中与宿主细胞物理接触的部分——显示出与SARS-CoV-2自身RBD高度结构相似性。仅这一点就足以引起关注，但研究团队更进一步。 他们构建了假病毒：在其表面展示这些新型蝙蝠沙贝病毒刺突蛋白的非复制性病毒颗粒。当将这些假病毒暴露于表达ACE2受体的培养人细胞时，刺突蛋白发挥了作用。假病毒成功进入细胞，证明这些蝙蝠冠状病毒目前就具有感染人类细胞的分子能力，无需任何中间进化步骤。 假病毒检测是科学家在不实际处理活病毒的情况下评估人畜共患潜力的最接近方法。它回答了一个关键问题：病毒刺突能否真正使用人类ACE2这扇门？对于四个新型病毒群中的两个，答案是肯定的。 这并不意味着由其中一种病毒引起的大流行即将来临。许多其他因素决定蝙蝠病毒能否在人类中有效传播，包括免疫逃逸能力、复制动力学以及通过呼吸道飞沫传播的能力。但ACE2结合步骤可以说是最重要的分子前提，而这些柬埔寨蝙蝠病毒已经越过了这一门槛。 监测蓝图 使这项研究真正具有范式转变意义的并非任何单一发现，而是它所代表的概念验证。研究团队并非偶然发现这些病毒。他们前往特定的地理区域，确定了高风险蝙蝠物种，并进行了持续、系统的多年采样。他们将宏转录组学与扩增子测序相结合以最大化基因组回收率。他们进行了功能检测以评估溢出风险。他们利用由此产生的基因组数据追踪这些病毒在空间和时间上的移动和进化。 这正是自COVID-19以来公共卫生专家一直呼吁建立的那种大流行雷达系统。但在2019年，类似的监测工作零散、资金不足，且很少与功能性风险评估相联系。对比 stark。 在SARS-CoV-2出现之前，病毒学家就知道菊头蝠 harbored 着大量SARS相关冠状病毒的多样性。2017年在中国云南省的一项研究在一个洞穴中发现了含有SARS-CoV-2所有遗传构件的病毒。但没有人 在东南亚开展大规模、多年的监测项目。没有人构建假病毒来测试新型蝙蝠RBD是否能结合人类ACE2。没有人将基因组流行病学与功能验证和空间追踪相结合。科学存在于分散的角落，但连接这些点的基础设施并不存在。 未来展望 柬埔寨蝙蝠研究有力地证明了，这一基础设施现在可以建立起来。作者明确呼吁在高风险动物-人类界面进行持续监测。这项研究所依托的BCOMING项目正是旨在建立这样一个框架，将生物多样性热点地区的病原体发现与大流行防范规划联系起来。 但建立雷达只是第一步。保持其运行需要持续的国际资金、当地能力建设和政治意愿。这项研究得到了欧美国际资助机构的支持：BCOMING（地平线欧洲资助号101059483）、RhinoKHoV、ZooCoV（ANR-20-COVI-000）、HERA DURABLE以及NIH PICREID计划（U01AI151758）。这些合作展示了当研究网络跨越各大洲时的可能性，但它们也突显了为本应是永久性监测能力而依赖短期项目资金的脆弱性。 对于上丁的人民和全球社会而言，其重要性莫过于此。柬埔寨东北部的蝙蝠 harboring 的不是某种遥远的理论威胁。它们携带的病毒已经通过了人类感染最关键的分子的测试。基因组和功能数据已经掌握在手。问题是，世界是否会以与2019年之前未被重视的早期警告不同的方式采取行动。 今天发表在《自然·通讯》（DOI：10.1038/s41467-026-75954-1）上的研究以CC BY 4.0许可开放获取，任何人都可以自由阅读、分享和在此基础上继续研究。这种对透明度的承诺本身就是大流行科学应该如何运作的典范。数据是公开的。方法是可重复的。病毒已被绘制。剩下的取决于我们。 婷 翻译 注： 根据《自然·通讯》（2026年6月）的报道和BCOMING项目资料编写。