Tau蛋白最广为人知的是它出错时会发生什么。在阿尔茨海默病和相关tau蛋白病中，Tau形成神经原纤维缠结，破坏细胞运输，并与线粒体功能障碍有关，这是神经退行性变的一个标志。这种病理图景如此占主导地位，以至于该蛋白正常的日常功能往往被简化为一句话：它稳定微管。
《PNAS》上发表的一项新研究表明，这种观点并不完整。事实证明，Tau还有第二个先前被低估的生理作用：它充当线粒体融合的制动器。
这项研究由克里特大学的Konstantinos Palikaras博士和一个由19位作者组成的国际团队领导，证明Tau或其在线虫中的进化对应物PTL-1的缺失会触发线粒体的促融合状态。由此产生的线粒体伸长和过度连接伴随着耗氧量增加、应激抵抗增强，以及在特定条件下寿命延长。
该机制从线虫到哺乳动物都是保守的，并通过一个以线粒体融合蛋白（驱动线粒体外膜融合的GTPase蛋白）为中心的特定分子途径运作。
Tau是制动器，不仅仅是支架
研究人员生成了Tau基因敲除小鼠，并将其脑线粒体与野生型对照进行了比较。敲除小鼠的线粒体融合更多、更长、更互联。在生化方面，研究团队观察到线粒体部分中的分裂蛋白Drp1水平降低，而融合蛋白Mfn1和Mfn2（哺乳动物的线粒体融合蛋白）水平升高。
从敲除小鼠分离的脑线粒体中，基础和三磷酸腺苷刺激的耗氧率升高，ATP偶联呼吸也增加。质子泄漏增加。在敲除动物的原代皮层神经元中，线粒体自噬（受损线粒体的靶向回收）也升高了。
关键的是，同样的模式在Caenorhabditis elegans中也成立。缺乏ptl-1（Tau唯一的线虫同源物）的线虫表现出相同的线粒体融合表型，表明该调控功能在进化上是古老的。
上位效应缩小机制范围
为了确定Tau/PTL-1如何抑制融合，研究团队转向了C. elegans遗传学。他们将ptl-1敲除线虫与缺乏fzo-1（线粒体融合蛋白的线虫同源物）的线虫进行杂交。双敲除线虫同时缺少制动器和融合引擎，看起来基本与野生型一样。ptl-1缺失的所有标志性表型，线粒体融合、应激抵抗、温和热条件下的长寿，都被消除了。
相反，在野生型线虫中过表达fzo-1重现了ptl-1缺失的效果：融合增加、应激抵抗增强和寿命延长。
这种上位效应将Tau和线粒体融合蛋白置于同一遗传途径中。浮现的模型很直接：野生型Tau通常抑制线粒体融合蛋白介导的融合。移除Tau，制动器就被释放了。
有代价的应激抵抗
在融合不受抑制的情况下，小鼠和线虫对某些应激源变得更有韧性。缺乏ptl-1的线虫在急性热休克（37摄氏度持续2.5小时）下存活得更好，轴突起泡更少，运动能力保持得更好。它们也能在抗霉素A（一种线粒体复合体III抑制剂，否则会是致命的）处理下存活。
然而，在标准实验室条件下（20摄氏度），ptl-1敲除线虫的寿命比野生型更短，作者将这一发现归因于过度融合的线粒体网络产生的活性氧水平升高。用抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸处理可挽救20摄氏度下的寿命缺陷。在温和热应激下（25摄氏度），敲除线虫实际上活得更长，表明活性氧产生与应激韧性之间的权衡是依赖于情境的。
对神经退行性变的启示
这一发现重新构建了研究人员思考Tau在疾病中作用的方式。大多数先前的工作集中在病理性的、聚集的Tau如何破坏线粒体动力学，通过损害线粒体自噬、通过与Drp1相互作用阻断分裂、或引起线粒体运输缺陷。这项研究表明野生型Tau在抑制融合方面具有正常的生理作用。失去这一功能，无论是通过Tau聚集（将蛋白质从其正常职责中隔离开来）还是通过基因敲除，本身可能有助于tau蛋白病中观察到的线粒体失调。
“Tau正常功能的丧失和聚集体毒性功能的获得并不相互排斥，”Palikaras说。”两者都可能有助于阿尔茨海默病中的线粒体病理学。”
治疗方面的启示是，调节线粒体融合蛋白活性可以重现Tau减少的益处，增强应激抵抗，而不必完全去除Tau，后者在整个神经系统中对微管稳定仍然至关重要。
局限性
该研究使用了模式生物，C. elegans和小鼠，而不是人类神经元或患者组织。虽然进化保守性很强，但缺乏直接的人类验证。分析侧重于小鼠的全脑线粒体和原代皮层神经元以及线虫的GABA能神经元；大脑内的区域特异性未被深入探索。该研究还只使用了野生型Tau敲除模型，而没有使用疾病相关的Tau突变体（如前颞叶痴呆中看到的P301L或R406W），因此尚不清楚生理性融合抑制功能在突变Tau中是否保留或丧失。Tau如何物理上抑制线粒体融合蛋白活性，是通过直接结合还是间接信号传导，的分子细节也有待确定。
婷 翻译
Source: Tsakiri, E., Campos-Marques, C., Ploumi, C. et al. “Tau protein as a regulator of mitochondrial function and dynamics.” Proceedings of the National Academy of Sciences 123(27), e2521642123 (2026). DOI: 10.1073/pnas.2521642123