
PRMT1、初期妊娠に必須のエピジェネティックゲートキーパーとして特定
カンザス大学医療センターの研究者らは、妊娠初期に必須の分子ゲートキーパーを特定した。それはPRMT1と呼ばれるエピジェネティック酵素であり、胎盤の前駆細胞である栄養膜細胞の自己複製と分化を制御する。 Purbasa Dasgupta、Soumen PaulらがNature Communicationsに発表した研究によると、PRMT1(プロテインアルギニンメチルトランスフェラーゼ1)は栄養膜幹細胞がそのアイデンティティを維持し増殖するために必要である。PRMT1が失われると、マウス胚は胎盤形成前の胎生7.0日頃に死亡する。また、反復性流産(RPL)のヒト患者サブセットでは、PRMT1発現が有意に低下している。 メカニズム PRMT1は特定のエピジェネティックマーク、すなわちヒストンH4のアルギニン3の非対称ジメチル化(H4R3Me2a)を、TEAD4やMYBL2を含む主要な栄養膜幹細胞状態制御遺伝子のクロマチンで触媒する。このマークはRNAポリメラーゼIIのリクルートを促進し、これらの遺伝子の転写を活性化して栄養膜幹細胞状態を維持する。 CUT&RUNシーケンシングにより、チームはヒト栄養膜幹細胞(hTSC)において1,547のPRMT1標的遺伝子を特定し、PRMT1結合領域でTEADおよびSTATモチーフが有意に濃縮されていることを確認した。 hTSCでPRMT1をノックダウンすると(RNAiにより約80%、タンパク質が細胞生存に必須であるため完全ノックアウトは不可)、細胞は重度の増殖障害、オルガノイド形成不全、そして母体脱落膜に侵入して血液供給を確立する細胞である絨毛外栄養膜細胞(EVT)への分化不全を示した。代わりに、細胞は早期に合胞体栄養膜細胞へと分化した。これはヒト絨毛性ゴナドトロピン(hCG)を産生する多核細胞である。 マウスモデルからのエビデンス 全身性PRMT1ノックアウトマウス(Prmt1^Tm1aアレル)は、胎生7.0日頃に、より小さな胎盤原基とESRRB陽性栄養膜幹細胞/前駆細胞の drastic な喪失を伴って死亡した。Eomes^CreERシステムを用いてE5.5でPRMT1を欠失させる条件付きノックアウトでも同様の表現型が生じた:胚体外外胚葉領域の縮小、栄養膜幹細胞/前駆細胞集団の減少、そして主に栄養膜巨大細胞が残存した。ex vivo培養により、PRMT1欠失が栄養膜幹細胞/前駆細胞の増殖を損ない、Tead4発現を低下させることが確認された。 ヒト流産との関連 特発性反復性流産(全着床確認妊娠の1〜2%に影響)の患者由来胎盤では、RNA-seqによりPRMT1、TEAD4、MYBL2発現の有意な下方調節が示された(n=4胎盤、うち第1トリメスター3例、第2トリメスター初期1例)。免疫染色により、RPL胎盤の細胞栄養膜細胞およびEVT前駆細胞においてPRMT1タンパク質の減少が確認された(p<0.01)。 PRMT1発現が低い患者由来hTSC株(PRMT1^LOW RPL-hTSC)は、増殖障害、オルガノイド形成不全、EVT発達障害を示した。注目すべきことに、これらの患者由来細胞におけるPRMT1の異所性発現は、増殖、EVT分化、TEAD4/MYBL2 mRNA発現を有意に回復させた, これは経路が潜在的に対標的可能であることの原理証明である。 限界 本研究にはいくつかの重要な制約がある。ヒトRPLコホートは小規模(n=4胎盤)であり、一般化可能性が限られる。hTSCでは完全なPRMT1ノックアウトが達成できなかった(タンパク質が生存に必須であるため)、そのためチームはRNAi媒介ノックダウンに依存した。PRMT1欠陥に起因する特発性RPL症例の割合は不明である。そしてPRMT1-H4R3Me2a軸を標的とする治療の可能性については、論文で今後の方向性として議論されているものの、検証されていない。 それでもなお、PRMT1が栄養膜発達のマスターエピジェネティック制御因子として特定されたことは、長い間メカニズムレベルで理解が不十分であった病態に新たな分子的窓を開くものである。 資金提供:NIH助成金(HD113673、HD103161、HD062546、HD101319、HD119510)、Burroughs Wellcome Fund Next Gen Pregnancy Initiative、ドイツ研究振興協会(DFG)。 出典: 1. Dasgupta P, Kumar R, Ray S, Roy N, Niloy AJ, Vallakati M, Marsh C, Arnold SJ, Paul S. 「Arginine methyltransferase PRMT1 equipoises trophoblast […]










