科学

ISIS中子和缪子源（ISIS Neutron and Muon Source）位于迪德科特（Didcot）附近的牛津郡乡村地下，是地球上最强大的显微镜之一。其粒子加速器将质子射向钨靶，产生中子束，能够透视喷气发动机涡轮叶片内部，探测奇异材料的磁性结构，并揭示蛋白质的原子结构。它建造的目的是为了科学，以好奇心为驱动、基础性的研究，是那种探究宇宙如何运作而不要求回报表格的探索方式。 那个时代正在终结。 在整个英国，由科学与技术设施委员会（STFC）运营的国家物理设施网络正面临生死存亡的考验。在经历了多年核心预算停滞和成本上升之后，政府发出了一个直白的信号：学会通过商业活动创收，否则就等着关门大吉。这些设施获得了过渡期，并得到了英国研究与创新署（UKRI）一次性注入的1.35亿英镑（1.73亿美元），但趋势已然明确。到2030年，STFC必须节省1.62亿英镑。那些无法证明自身经济价值的设施将会萎缩，有些可能关闭。 这一幕正在整个发达世界上演，但没有任何地方比英国更为严峻。好奇心驱动的科学与对可衡量经济影响的要求之间的紧张关系已经达到了临界点。当中子源必须通过测试飞机部件所创造的收入来证明其存在价值时，失去的不仅仅是束流时间，而是一种知识哲学。 最后通牒背后的数字 STFC运营着一系列世界一流的设施：戴蒙德光源（Diamond Light Source），一种同步辐射装置，产生的X射线比太阳亮100亿倍；ISIS中子源；中央激光设施（CLF），拥有地球上一些最强大的激光器；柴郡的达斯伯里实验室（Daresbury Laboratory）；RAL太空（RAL Space），设计和制造卫星及太空任务仪器；以及博尔比地下实验室（Boulby Underground Laboratory），一个埋在北约克郡一座正在运营的钾盐矿深处超过一公里（0.6英里）的暗物质探测器。 这些设施共同面临每年4200万英镑的资金缺口。作为支出审查的一部分，政府提出的解决方案要求戴蒙德、ISIS和CLF的预算削减15%（到2030年每年约2800万英镑）。国家实验室削减8%，每年总计1400万英镑。博尔比是主要设施中最小、最偏远的一个，受到的打击最为严重：削减40%。 STFC将裁减数百个职位。在ISIS，研究人员可获得的中子束流时间将从设施容量的80%下降到66%。STFC拨款组合削减15%已经导致依赖该资金的大学研究群体中估计有220至260个工作岗位流失。 物理学会（Institute of Physics）警告称，英国所有大学物理系中有四分之一现在面临关闭风险。 创收的必要性 挑战的核心很简单：STFC每年从商业活动中获得约2900万英镑，约占其预算的3.5%。政府希望这一数字上升。 相比之下，欧洲其他地区的同类设施已经从工业界获得了更大份额的收入。法国格勒诺布尔的劳厄·朗之万研究所（ILL），一个领先的中子源，约5%的预算来自商业用户。瑞士的保罗·谢勒研究所（PSI），运营一个同步加速器和中子源，约7%来自商业用户。 UKRI首席执行官伊恩·查普曼（Ian Chapman）直言不讳地描述了这一差距，称STFC的工作人员在创收方面与欧洲大陆的同行相比经验相对不足。其含义很明确：英国的设施是作为科学仪器而非商业机构设计和配备人员的，组织文化适应缓慢。 这些设施现在正竞相改变这一状况。戴蒙德光源长期以来一直是STFC设施中商业活动最活跃的，工业用户在其束流时间中占据了重要份额，应用范围从制药到电池研究。ISIS已开始扩展与航空航天公司的合作，利用中子散射测试涡轮叶片中的应力裂缝。中央激光设施已与制造商合作进行精密加工。 但与运营成本相比，所涉及的金额仍然很小。工业用户为束流时间付费，但他们无法（一些人认为也不应该被期望）承担维护国家科学基础设施的全部成本。 失去的是什么 悬而未决的问题不是这些设施能否产生更多收入，而是在这个过程中哪些科学将被抛弃。当中子源必须优先考虑工业测试合同而非学术束流时间时，研究的性质就发生了变化。 ISIS长期以来一直是基础凝聚态物理、材料科学和结构生物学的重镇。它的中子束描绘了高温超导体的磁结构，揭示了量子自旋液体的行为，并帮助设计了更高效的制氢催化剂。这些都不是有明显商业终点的项目，而是那种历史上曾产生最深刻发现的无定向探索。 博尔比地下实验室是一个更为鲜明的案例。其深度和低背景辐射使其成为地球上寻找暗物质粒子的最佳地点之一。它承载着DRIFT和CYGNUS实验，这些实验试图探测弱相互作用大质量粒子最微弱的痕迹。从暗物质探测中获得商业收入没有可行的途径。博尔比预算削减40%引发了实验室能否继续运营的问题。 同样的紧张关系，以不那么戏剧化的方式，贯穿于STFC的整体投资组合。当ISIS的束流时间从80%降至66%时，被削减的项目很可能是那些时间跨度最长、直接应用性最弱的项目，正是那些在一代人的时间之前，会成为设施存在理由的项目。 政治格局 这一最后通牒是在威斯敏斯特政治优先事项转变的背景下发出的。多年来，STFC来自科学预算保护的核心预算实际价值基本持平，而能源、人员和基础设施成本却稳步上升。人工智能、商业增长、净零技术等新政府优先事项消耗了大部分新的研究资金。 克里斯·麦克唐纳（Chris McDonald）于7月24日被任命为科学部长，接替帕特里克·瓦兰斯（Patrick Vallance），这标志着前进的方向。麦克唐纳是一名化学工程师，拥有工业界而非学术界的背景。他的任务优先考虑将研究转化为经济增长，这一主题贯穿政府的产业战略。 对于物理学界来说，这个时机再危险不过了。IOP关于四分之一英国物理系面临关闭的警告表明，训练有素的研究人员和未来设施使用者的培养管道已经受到威胁。如果设施萎缩，同时为其输送人才的大学基础也在收缩，英国将面临能力的连锁丧失，这种损失需要数十年才能逆转。 全球性的清算 英国并非唯一在应对这种紧张关系的国家。在整个欧洲，那些在战后基础科学慷慨公共资金时代建造的国家设施，现在被要求证明其经济回报。区别在于程度不同：英国的设施面临更大幅度的削减，适应时间更少，且商业经验基础更低。 UKRI注入的1.35亿英镑赢得了时间，但并非无限。到2030年，STFC必须完成其运营转型，否则只能接受永久缩小的规模。幸存下来的设施将是那些能够说服财政部它们不仅仅是科学资产，更是经济资产的设施。博尔比的暗物质探测器或ISIS的中子光谱仪能否通过这一考验，还是一个悬而未决的问题。可以确定的是，答案将定义一代人的英国物理学。 迪德科特的中子源将继续运行。但人们向它提出的问题，以及期望它给出的答案，正在发生变化，无论建造它的科学家们是否准备好。 婷 翻译

大约十年来，分子生物学家一直生活在一种奇异的非对称性之中。读取基因组工具平等对待所有四种DNA字母。测序仪不在乎它计数的是腺嘌呤、胞嘧啶、鸟嘌呤还是胸腺嘧啶。但是，重写基因组的工具却一直受到顽固的约束。你一次可以改变一个碱基，或者两个。但你永远无法在一次反应中改变所有三种致突变字母。 这种非对称性现已被打破。由临港实验室和华东师范大学的梁晨领导的研究团队，共同第一作者包括洪梦佳、栾长明、袁萌、黄浩和郭新源，于2026年7月27日在《自然·通讯》（Nature Communications）上报道了smACG三重碱基编辑器的开发。该名称代表A、C、G的同时诱变。研究人员首次能够在单次实验步骤中转换同一等位基因内的腺嘌呤、胞嘧啶和鸟嘌呤。 从编辑一个或两个碱基到编辑全部三个碱基的飞跃不是渐进的。它以一种效率数字本身无法捕捉的方式改变了实验格局。 读取与重写的区别 碱基编辑于2016年作为CRISPR-Cas9的更温和替代方案出现。碱基编辑器不是切断DNA双链让细胞修复损伤，而是在不产生双链断裂的情况下，将一种核苷酸字母化学转化为另一种。腺嘌呤碱基编辑器将A变为G（在基因组中读作A到G，功能上为A到I脱氨，被解读为G）。胞嘧啶碱基编辑器将C变为T。这些都是单字母变化，相当于分子层面在单个字符上使用铅笔橡皮擦。 随后出现了双碱基编辑器，允许同时进行A到G和C到T的编辑。但G（第三种致突变碱基）仍然无法触及。2020年开发出了一种鸟嘌呤碱基编辑器，但它无法与另外两种在同一反应中结合使用。工具箱覆盖了A、C和T。鸟嘌呤就是那个缺失的运算符。 问题在于化学性质。胞嘧啶脱氨是直接的：从胞嘧啶上去除一个胺基会产生尿嘧啶，细胞将其读作胸腺嘧啶。腺嘌呤脱氨的原理类似。但鸟嘌呤需要不同的策略。陈团队通过在Cas9支架内工程化融合腺嘌呤脱氨酶、胞嘧啶脱氨酶和烷基腺嘌呤DNA糖基化酶变体解决了这个问题。糖基化酶从DNA骨架上切除鸟嘌呤，产生一个无碱基位点。细胞的碱基切除修复途径填补该缺口，优先插入所需的替换碱基。 结果是一个单一的蛋白质复合体，能够在一次通过中将A变为G、C变为T、G变为其他三种碱基中的任何一种。 smACGmax与效率问题 团队测试了多种架构变体。表现最佳的被命名为smACGmax，在具有不同序列背景的靶位点面板上实现了高达41%的三重碱基转换效率。这意味着在近一半的编辑等位基因中，所有三个靶向碱基都被同时转换。 smACGmax的单碱基转换效率达到：A到G最高82%，C到T最高77%，G到任意碱基最高55%。G的编辑效率取决于替换碱基，G到A效率最高，G到T效率最低。 任何工程化脱氨酶的一个持续关注点是脱靶编辑（基因组其他位置或RNA转录本中的非预期变化）。团队利用全转录组测序评估了RNA脱靶效应，发现smACGmax的RNA脱靶活性显著低于此前报道的双碱基编辑器。这表明，尽管集成了三种催化活性，但这种工程化酶架构比具有较少活性的早期构建体更具特异性。 从字母到景观 三重碱基编辑的关键不在于相比双编辑器的百分比改进。关键在于，单次实验可及的突变景观已从少数可能的变化扩展到了给定靶位点几乎所有可能的点突变。靶向五个碱基窗口的双碱基编辑器可以产生32种组合。三重碱基编辑器可以产生243种组合。这是从稀疏采样到近乎穷尽式序列空间探查的转变。 陈团队通过两个概念验证实验展示了这一扩展景观的实际威力。 一锅法找到白喉毒素抗性 第一个应用针对HBEGF基因，该基因编码白喉毒素进入人类细胞所使用的受体。HBEGF的突变可以赋予毒素抗性，但识别这些突变传统上需要费力的筛选实验或定向进化。 团队将smACGmax应用于HBEGF编码序列内的一个窗口，生成了一个携带多种碱基变化组合的编辑细胞文库。测序显示，编辑器达到了94%的靶区域覆盖率，意味着窗口内的几乎每个碱基都在细胞群体中被成功编辑。当团队用白喉毒素挑战编辑后的细胞时，抗性克隆迅速出现。对这些克隆进行测序，揭示了赋予抗性的特定突变组合。 该实验展示了一个通用原理：三重碱基编辑可以用作一锅法功能筛选平台。研究人员无需逐个引入突变并单独测试每个变体，而是可以在一次反应中生成高多样性的遗传变异文库，然后施加选择压力以筛选出功能性目标。 逐个碱基剖析剪接体 第二个应用针对SF3B1，这是一种在骨髓增生异常综合征、慢性淋巴细胞白血病和葡萄膜黑色素瘤等癌症中频繁突变的剪接因子。SF3B1的突变改变了数百个下游基因的剪接，但由于自然发生的肿瘤携带许多共现突变，特定SF3B1变体与其剪接后果之间的关系一直难以剖析。 团队使用smACGmax生成了一个SF3B1变体面板，涵盖了热点区域内单碱基、双碱基和三碱基的变化。通过比较每个变体产生的剪接模式，他们能够表征特定氨基酸替换如何改变剪接特异性。一些三重突变体产生的剪接变化无法从单个突变体的效应中预测出来，这突显了研究组合突变而非假设可加性的重要性。 在三重碱基编辑出现之前，这种实验基本上是不可能的。用传统方法生成同样的变体面板需要数十次独立的诱变反应和克隆步骤。而smACGmax在单次实验中就产生了整个面板。 景观论证 三重碱基编辑的更广泛意义在于它所带来的实验范围变化。知道基因组说什么与知道它能说什么不是一回事。基因组中的每个位置原则上都是可变的。可能的人类基因组空间在数量级上远超曾经存在过的人类数量。功能基因组学的问题是，我们能否系统地探索特定基因周围的突变景观，以理解哪些变化对疾病、药物耐药性和生物学功能至关重要。 三重碱基编辑器并没有回答这个问题，但它们消除了提出这个问题的一个重要障碍。使用smACG，实验者可以靶向感兴趣的区域，并在单次反应中生成几乎所有可能的点突变。限制因素从工具转移到了功能检测的通量上。 该技术并非没有局限性。41%的三重碱基效率意味着在大多数编辑细胞中，并非所有三个靶向碱基都被转换。G的编辑效率在最有利的替换中也只有55%，是最薄弱的环节，而受Cas9结构限制的编辑窗口大约覆盖5到7个碱基。 但原理已经确立。碱基编辑已从单字母发展到双字母，再到完整的致突变字母表。读取和重写基因组之间的非对称性已被缩小，分子生物学家所能提出的问题类型也已改变。 陈团队已提交涵盖该技术的专利申请（中国国家知识产权局申请号202411508492.5）。这项研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金委员会、上海市委员会以及临港实验室的支持。该论文以CC BY-NC-ND 4.0许可协议开放获取发表。 基因组一直是一门四字母的语言。而现在，实验者首次拥有了一套匹配完整语法的字母表。 婷 翻译

野火在某个时刻会不再只是火灾，而变成完全不同的东西。这个时刻不由过火面积或火焰高度来定义。它不以疏散人数或财产损失来衡量。它发生在火灾产生如此巨大的热量，以至于穿透了对流层并创造出自己的雷暴，一种向平流层注入烟雾、向四面八方喷射闪电、将烈火从生态事件转变为气象事件的火山雷暴云。 这个阈值每年正被越来越频繁地跨越。 2026年7月下旬，监测法国西南部野火危机的科学家观察到了他们在该国从未见过的情况：火山雷暴云高耸于火焰之上。波尔多周围吉伦特地区的火灾已经迫使数万人逃离。加上西班牙的火灾，已有超过30万人撤离。法国当局警告说，这些大火将持续燃烧数周，需要数月才能完全扑灭，而另一波将气温推向40摄氏度（104华氏度）的热浪预计将使危机更加严重。 使这种情况与以往欧洲火灾季节不同的不仅仅是规模，而是火灾已经开始产生自己的气候系统。 喷火巨龙 当野火的强烈热量（通常比典型森林火灾高出数倍）迫使空气以异常速度上升时，就会形成火山雷暴云。这种上升气流将烟雾、灰烬和大量水蒸气带到大气层高处。随着空气上升和冷却，水蒸气凝结成云。如果火势足够强大且大气足够不稳定，那朵云就会不断增长，直到成为成熟的积雨云，与产生龙卷风和冰雹的雷雨云属于同一类型。 研究这一现象的NASA研究人员将其描述为云中的喷火巨龙。这种描述并非夸张。火山雷暴云不仅仅伴随火灾；它成为燃烧的积极参与者。 其危险与传统野火有着根本不同。风暴产生的湍流将余烬吹向四面八方，使火灾行为变得不可预测，无法用标准工具建模。来自云层本身的闪电击中距离主火场数公里的地面，从消防员背后点燃新的火灾。同一场风暴既将氧气吸入火灾，又产生向下气流将火焰横向扩散。受过读取风向、预测火灾蔓延和建立隔离线训练的消防员，突然发现自己面对的是一个每几分钟就重写交战规则的系统。 当传统方法失效时 实际后果是严峻的：一旦野火产生火山雷暴事件，就无法再用传统方法扑救。在剧烈的上升气流中，空中洒水和阻燃剂投放变得危险或不可能。地面人员无法预测下一次闪电会击中何处。余烬传播的距离以前被认为是不可能的。 在2019-2020年澳大利亚黑色夏季火灾期间，火山雷暴事件将余烬推至主火场前方30公里处，大约是疏散规划中被视为最坏情况标准距离的三倍。33人死亡。超过1100万公顷被烧毁。整个城镇被似乎同时从多个方向逼近的火场包围，卫星图像后来证实这种行为是由火灾产生的风暴驱动的。 2021年在加利福尼亚，超过7300起野火烧毁了100万公顷。火山雷暴云高耸于火场上空1.6公里处，其砧状云顶从太空中可见。消防员报告说，这些风暴产生了自己的闪电，将单一火灾复合体变成了一个分布式的点火点网络。 反馈循环 火山雷暴最令人警惕的特征是它创造的反馈循环。更热的火灾产生更强大的云层。这些云层产生更多的闪电。这些闪电引发更多的火灾。而注入平流层的烟雾可以改变大气化学，可能抑制降雨，为更大的火灾做好准备。 近年来发表的研究记录了随着火灾季节加剧，火山雷暴事件在全球范围内明显增加。这一趋势与火险多发地区平均气温上升、融雪提前和长期干旱密切相关。对此现象进行建模的科学家预测，气候变化将继续增加地中海盆地、美国西部、澳大利亚以及加拿大和西伯利亚部分地区发生火山雷暴事件的可能性。 产生2026年法国火灾的条件与此模式精确吻合。创纪录的欧洲夏季热浪，加上降雨极少，创造了一个极易遭受产生火山雷暴的极端火灾行为的景观。曾经仅限于澳大利亚和北美的现象现已到达欧洲。 一种不同种类的火灾 普通野火与产生火山雷暴的火灾之间的区别不仅仅是程度问题。这是种类的差异。普通火灾会烧尽可用的燃料，根据风和地形蔓延，并最终自行熄灭。而创造了自身天气的火灾已经突破了一个阈值：它不再是对大气条件的反应，而是开始生成大气条件。它产生自己的风、自己的闪电和自己的气候包络，即使在外部条件本可以抑制燃烧的情况下也能维持燃烧。 这正是法国在2026年7月跨越的阈值。现在在吉伦特地区燃烧的火灾已不再是常规消防手段可以控制的了。它们已成为自我维持的气象事件，将持续燃烧直到燃料耗尽、气候转变，或两者同时发生。 法国当局已承认这些火灾需要数月才能扑灭。这一承认反映了变暖世界中火灾管理的新现实。当火灾创造自己的天气时，你不再与火焰搏斗。你等待系统自行结束。 新常态 火山雷暴在欧洲的出现是科学家多年来追踪的模式的一部分。每个火灾季节都创下新纪录。每个新纪录都产生以前被认为罕见或不可能的行为。反馈循环在多个层面运作：气候变化使火灾更猛烈，猛烈火灾产生火山雷暴，火山雷暴向平流层注入烟雾，这些颗粒物可以影响区域气候，从而可能抑制降水并延长火灾季节。 2026年，这个循环已经到达法国。研究这一现象的研究人员指出，一旦火山雷暴在一个地区站稳脚跟，它往往会再次出现。使2026年火灾成为可能的条件（极端高温、干旱、不稳定的大气）在南欧越来越普遍。创纪录的热浪接踵而至，预报气温将达到40摄氏度（104华氏度），表明这个季节远未结束。 对火灾管理的实际影响令人警醒。疏散规划必须考虑余烬传播距离可能超过30公里。封堵策略不能依赖火灾行为在数小时内保持可预测的假设。当上升气流可能超过飞机的爬升率时，空中作业变得危险。而火山雷暴云产生的闪电意味着即使控制住主火场，也无法阻止下风向的新火点。 超越烈焰 2026年7月法国上空的火山雷暴云代表的不仅仅是一个极端天气事件。它们标志着火灾与气候关系中的一个阈值。当火灾创造自己的天气时，它不再是一个纯粹的地表现象，而成为连接地面和平流层的东西。这些风暴泵入高层大气的烟雾可以传播数千公里，影响整个大陆的空气质量和大氣化学。 现在在法国西南部燃烧的火灾最终将会熄灭，无论是通过天气变化还是通过耗尽滋养它们的燃料。但产生它们的条件不会消失。先于火山雷暴的热浪来得更早、持续更久、达到更高温度。为火灾准备景观的干旱变得更加严重。而风暴本身在大气中留下了自己的印记。 火灾管理者、气象学家和气候科学家现在面临的问题不是火山雷暴是否会在欧洲再次出现。它已经出现了。问题是反馈循环加速的速度有多快，以及传统的火灾管理是否能够足够快地适应，以跟上那些学会了制造自己天气的火灾的步伐。 婷 翻译

在人类历史的大部分时间里，科学突破与制约它的伦理规则之间的差距以代际来衡量。用活的人类脑细胞团构建基础计算机的技术已经存在。而询问组织捐赠者是否同意这种用途的框架却尚未建立。7月27日发表在《自然》杂志上的一篇评论文章，由哈佛医学院、密歇根大学、印第安纳大学、耶路撒冷希伯来大学、魏茨曼科学研究所、黑斯廷斯中心以及新加坡国立大学的研究人员撰写，指出脑类器官生物计算领域忽略了一个基本的伦理问题：一个人能否对尚未有人想象过的细胞用途做出有意义的同意？ 该文章的作者包括Nada S. Salem、傅建平、郭峰、Jonathan Kadmon、Omer Revah、Orly Reiner和Insoo Hyun。文章并不质疑该技术的科学前景，而是质疑现有同意框架足以应对从一开始就并非生物医学领域的工作这一假设。 脑类器官计算机的工作原理 脑类器官是由多能干细胞培育出的三维人类神经元团簇。这些干细胞来源于捐赠的体外受精胚胎或由成人组织改造而成。在生物计算机中，信息通过神经刺激编码，由活神经元处理，并通过微电子电极阵列读取。研究人员更倾向于使用人类皮层神经元而非啮齿动物或灵长类细胞，因为人类神经元更大，能形成更复杂的电路结构。 与硅基计算相比，生物学方法具有显著优势。脑组织在同一物理基底上结合了记忆与计算，能耗极低，且无需冷却系统。研究团队已证明这些活网络能够执行简单的计算模式识别任务。 包括Cortical Labs和FinalSpark在内的公司正在积极将这一平台商业化。早在2026年5月，JMIR和MedicalXpress的报道就证实，《自然》作者指出的同意问题已得到该领域独立观察者的认可。 为一种世界而写的同意书，用于另一种世界 核心问题很简单。组织捐赠者同意的是生物医学研究。生物计算，尤其是当它面向语音识别或面部识别等商业应用时，并非生物医学研究。它是工程学，是产品开发。而捐赠者从未同意过这一点。 一些生物库依赖开放式或宽泛的同意措辞，例如同意任何未来的生物医学研究。《自然》作者认为这并不充分，原因有二。首先，生物计算根本不是生物医学研究；它可能是一项与人类健康无关的计算应用。其次，开放式模型要求捐赠者信任一个在签署表格时尚不存在、且并非为管理机器中人类神经组织使用而设计的制度框架。 该领域本应引以为戒的先例 1990年代的哈瓦苏派部落案例是一个令人不安的先例。该亚利桑那部落约100名成员为糖尿病研究捐赠了血液样本。研究人员后来在未告知捐赠者或征得其同意的情况下，将这些样本用于精神疾病和祖先起源的研究。该部落提起诉讼，亚利桑那州立大学最终达成和解。此案仍是储存的生物材料可能偏离其原始用途的教科书式案例。 《自然》作者警告说，脑类器官生物计算正以更快的技术时间线重复着同样的错误。 公众已察觉到差异 一项关于公众对类器官态度的泛欧洲研究发现，许多人认为类器官既不是活生物体，也不是单纯物体，而是介于两者之间。特别是脑类器官被视为比其他类器官更具伦理敏感性。一些调查受访者表示，他们希望了解自己细胞的具体用途，并希望保留事后撤销同意的权利。 这表明公众凭直觉感知到了一个现行治理体系尚未认知的伦理边界。一位乐于为阿尔茨海默病研究捐赠干细胞的捐赠者，可能对为基于活人类神经元训练的面部识别系统做出贡献持不同态度，即使两者在技术上都是生物组织的利用。 三路径框架 《自然》作者提出了一个渐进式框架来解决同意差距问题，按优先顺序列出了三条路径。 第一条也是最直接的路径是建立新的细胞系，其同意书明确针对生物计算应用编写。捐赠者从一开始就会明白，他们的细胞可能被用于工程计算系统，而不仅仅是疾病研究。 第二条路径是重新征求现有捐赠者的同意。对于仍能与贡献者保持联系的生物库，针对当前考虑的具体用途量身定制的新同意程序将弥合差距。 第三条路径适用于无法重新征得同意的情况，例如捐赠者无法找到或已故。在这种情况下，作者建议设立一个独立的审查委员会，能够评估拟议用途是否与原始同意书及捐赠者可能的偏好一致。 尚不存在的监督委员会 即使同意问题得到解决，作者仍指出了一个结构性空白。现有的干细胞研究监督委员会审查的是生物医学研究。他们不审查计算机科学或工程系开展的非生物医学研究，也不具备评估特定神经类器官实验是否引发新伦理问题所需的生物计算专业知识。 需要新的监督机构，或对现有机构进行重大扩展，以覆盖神经组织、计算和商业应用的交叉领域。如果没有这些机构，同意问题就不仅仅是文书工作的问题，而是一个治理真空。 更大的问题 脑类器官生物计算是一个狭窄的案例，但它揭示的模式却很广泛。科学仪器变得比围绕它们的伦理机构更快、更便宜、更强大。为生物库签署宽泛同意书的捐赠者无法预见每一项将触及他们细胞的技术。批准糖尿病研究的同一个机构审查委员会也无法预料一家想在活神经元上训练语音识别模型的初创公司。 《自然》文章提出的问题不在于生物计算是否应该推进，而在于该领域能否在不重复哈瓦苏派案例错误的情况下推进，以及一个有行为能力的成年人能否授权世界尚未为此发明伦理词汇的自身身体用途。 婷 翻译

全球小儿麻痹症根除倡议（GPEI）十多年来未能实现其设定的每一个目标。2019年的期限过去了。2023年也是如此。2025年也一样。在这个过程中，该行动积累了公共卫生史上最惊人成功故事之一，同时发现自己陷入了根除剧本从未设计应对的地缘政治和社会条件之中。 数字同时讲述着两个故事。野生脊髓灰质炎病毒已从1980年代125个国家每年35万例减少到2025年全球仅52例，降幅达99.98%。Badizadegan及其同事在2022年的一项建模研究估计，该行动已预防了250万至600万例麻痹。2026年至今，全球记录了14例。按照任何常规标准衡量，这一努力几乎成功了。 但几乎成功并不等于根除。残留的病毒集中在横跨阿富汗和巴基斯坦的一个地带，那里经典根除模式所需的条件（一个正常运转的国家对领土的控制、对公共卫生机构的信任、以及卫生工作者安全进入）已经崩溃。GPEI在过去十年中在这两个国家花费了超过30亿美元。估计仍有10万名儿童生活在疫苗接种人员无法到达的地区。一些地区的免疫覆盖率低于50%。 核心的结构性紧张关系在于：根除战略是在政府基本控制其领土、民众普遍信任疫苗的时代设计的。现在脊髓灰质炎的最后疫源地存在于这两个条件都不成立的地方。将世界带到99.98%程度的机器无法完成最后的0.02%，因为其脚下的政治和社会格局已经发生了变化。 两种疫苗的困境 科学工具包看似简单，实则残酷无情。存在两种疫苗。口服脊髓灰质炎疫苗（OPV）使用活减毒病毒，产生强大的肠道免疫以阻断传播，并且接种成本低廉：在舌头上滴几滴即可。它是将脊髓灰质炎从125个国家减少到两个国家的主力。但OPV带有一个有据可查的风险：在免疫不足的人群中，疫苗中的弱化病毒可以循环并突变回麻痹形式，导致疫苗衍生脊髓灰质炎疫情。 相比之下，灭活脊髓灰质炎疫苗（IPV）使用灭活病毒。它保护个人免于麻痹，但不能阻止病毒被排出并传播给他人。IPV是给个人的保险单，而不是阻断传播链的工具。 因此，根除的逻辑分为三个阶段。第一，使用OPV在世界各地消灭野生脊髓灰质炎病毒。第二，谨慎有序地撤出OPV，以防止当覆盖缺口使减毒病毒恢复毒力时出现的疫苗衍生病例。第三，一旦传播真正消失，过渡到IPV作为长期保护措施。当每个孩子都能被触及且覆盖率很高时，该策略完美运作。当大量儿童持续被遗漏时，它就会崩溃，因为被遗漏的儿童成为新疫情滋生的温床。用来保护他们的工具反而成了威胁的源头。 疫苗衍生脊髓灰质炎病例在2022年达到882例的峰值，集中在撒哈拉以南非洲，此后逐年下降。但这一趋势只有在行动能够持续触及那些否则会从缝隙中掉落的儿童时，才会继续保持下降。 无法触及的地区 2025年，GPEI的独立监测委员会发出警告，捕捉到了僵局的深度。委员会指出，在脊髓灰质炎根除历史上，第一次让人感觉阿富汗并没有参与或似乎不想参与这一努力。 实地情况证实了这一点。巴基斯坦和阿富汗之间的暴力冲突使代表最后活跃传播走廊的边境地区陷入动荡。在阿富汗南部，禁止女性疫苗接种人员的规定使挨家挨户的接种行动瘫痪，因为在大部分地区，只有女性才能进入家庭接触儿童。2026年，至少四名负责保护疫苗接种团队的警察被杀害。在巴基斯坦南部的部分地区，整个地区在很长一段时间内都无法进入。 GPEI代理局长Arshad Quddus将开伯尔-普赫图赫瓦省的情况描述为一个复杂、混乱的环境，没有明确可识别的谈判对象。这很重要，因为在冲突地区触及儿童的标准工具是人道主义暂停谈判，正如GPEI认证机构主席David Salisbury所指出的，同样的方法成功地从博科圣地肆虐的尼日利亚东北部和加沙根除了脊髓灰质炎。但这些成功依赖于能够执行承诺的有组织、等级制的武装团体。在最后的疫源地，暴力是分散的，行为体是碎片化的，谈判对象不明确。 巴基斯坦和阿富汗之间的跨境流动使情况进一步复杂化。人和病毒都不尊重行政边界。即使一个国家取得进展，另一个国家也可能在几周内重新补充病毒库。 资金紧缩 地缘政治逆风不仅限于冲突地区。几十年来支撑该行动的更广泛的国际架构正在出现裂痕。 美国退出世界卫生组织和美国国际开发署的解散，破坏了脊髓灰质炎行动所依赖的基础设施。英国已停止捐款。资金危机迫使GPEI在2026年削减30%的预算。盖茨基金会在2025年12月承诺提供12亿美元，减少了资金缺口但并未消除。 削减的后果在行动的操作决策中显而易见。面对预算削减，GPEI已缩减了目前没有疫情地区的OPV免疫接种。模型一致显示，在这些地区进行预防性接种对于消除未来疫情至关重要。削减是用当前确定的成本换取未来更大的风险。 独立监测委员会在2025年警告说，政治意愿正在减弱。对于一个三十多年来一直依赖于捐助国政府和受援国持续承诺的倡议来说，这是一个深刻的声明。 寻找B计划 当该行动发现自己夹在科学的可能性和操作上的不可能性之间时，在这个问题上度过职业生涯的研究人员和政策制定者正在进行一场静默的反思。 Kid Risk的Kimberly Thompson认为，虽然根除在理论上仍然是可能的，但在当前轨道上实际上是无法实现的，实际上等于说按照该倡议为自己设定的标准，它已经失败了。这不是关于科学的争论。工具起作用。传播动力学已被理解。正如帝国理工学院的Isobel Blake所说，挑战是操作性的，而非科学性的。 这一区别触及了问题的核心。根除模型是为这样一个世界构建的：操作问题是物流性的，将冷链设备运送到偏远村庄、培训疫苗接种人员、跟踪覆盖率。这些问题已基本解决。新的操作问题涉及无法谈判的武装团体、对卫生系统失去信任的人群，以及无法或不愿控制自己领土的政府。 B计划可能是什么样子的还不清楚。一些研究人员已经开始建模场景，用长期遏制策略取代根除：通过持续接种疫苗无限期地将脊髓灰质炎维持在极低水平，接受病毒不会被消除但负担可以保持在最低限度。其他人认为这将是一场灾难性的撤退，永久的疫苗接种和监测最终会比完成这项工作花费更多，而根除的科学窗口不会永远敞开。 GPEI在尼日利亚东北部和加沙的经验表明，当条件合适时，该模型仍然有效：当有谈判对象、有可以开放的人道主义走廊、有希望孩子受到保护的社区。问题在于，最后疫源地的条件能否变得合适，或者世界是否需要一种全新的战略来应对一个不再像该战略设计时所面对的世界。 2026年14例。估计10万名儿童无法触及。预算削减30%。脊髓灰质炎行动已经完成了到达最后一英里的艰苦工作。现在它发现，最后一英里贯穿了地图上没有绘制的地形。 婷 翻译

自从结构生物学开始指导蛋白质工程以来，其逻辑一直简洁优雅：确定每个原子的位置，识别接触底物的部分，然后重新设计这些部分以改善功能。如果你想让CRISPR酶停止编辑错误的DNA序列，就找到接触这些序列的残基并将其突变掉。模型是静态的。前提是”看见即工程”。 7月22日发表在《自然》杂志上的一项研究现在对这一前提提出了根本性质疑。该研究由北京大学孟浩巍、雷志鑫、严永长、王丽仁、张思涵、饶希晨作为共同第一作者，华东师范大学李大力和北京大学伊成器作为通讯作者领导，介绍了ContactSeek，一个不询问CRISPR复合物”在哪里”，而是询问其各部分”可能在哪里”的AI框架。从静态结构到概率性接触的转变正在产生传统工程无法匹敌的结果。 ContactSeek解决的问题是基因编辑中最棘手的问题之一。碱基编辑器，在不切割双螺旋的情况下重写单个DNA字母的分子工具，具有巨大的治疗潜力。但它们不够精确。脱靶编辑，在类似但不匹配目标位点发生的意外变化，仍然是临床应用的障碍。定向进化和理性设计产生了逐步改进的变体，但这些方法速度慢、劳动密集，且常常为了特异性而牺牲靶向活性。 北京大学团队采取了不同的方法。他们不是先工程后测试，而是询问DeepMind的AlphaFold3（AF3）能否在任何突变之前预测碱基编辑器的哪些部分导致其脱靶行为。答案取决于他们测量什么。 AlphaFold3以其原子精度预测蛋白质三维结构而闻名，这一能力为其创造者赢得了诺贝尔奖。但孟及其同事意识到，预测结构本身的信息量不如模型作为副产品产生的另一项指标：接触概率，一种逐残基度量，捕捉侧链原子在核酸链约5埃范围内的可能性。解析结构告诉你残基”在哪里”，而接触概率告诉你它”有多可能在那里”，这是一幅分子亲密度概率图，而非单一快照。 这一区别被证明至关重要。当团队比较AlphaFold3预测的Cas9结合靶向与非靶向DNA序列的结构时，结构差异太小而无用。原子位置的均方根偏差，比较三维结构的标准指标，几乎没有变化。相比之下，接触概率发生了可检测的变化。差异很微妙，亚埃级，但具有一致性，并且与多个引导RNA上实验测量的脱靶编辑相关。 概率比位置更敏感这一洞察成为ContactSeek的引擎。该框架分四阶段工作。第一，团队使用一种称为dI图谱的方法绘制腺嘌呤碱基编辑器（ABE）的全基因组脱靶位点，捕捉编辑器在整个基因组中的作用位置。第二，AlphaFold3预测Cas9、引导RNA和DNA的三元复合物（包括靶向和每个脱靶序列），提取每个残基的接触概率矩阵。第三，ContactSeek计算delta-CP：每个残基上脱靶与靶向接触概率的差异，识别共识接触区域（CCR），相邻Cas9残基的簇，其接触模式在靶向与脱靶复合物之间一致地变化。第四，在这些CCR中，接触变化最强的残基被提名为特异性决定残基，并优先进行突变。 结果对于一个习惯于边际收益的领域来说是惊人的。Cas9中的单个突变K1020D使ABE8e在HEK4引导RNA位点的脱靶编辑减少了83%，在ABEsite16减少了69%，同时保持了靶向活性。将这个Cas9突变与ContactSeek识别的TadA8e脱氨酶结构域突变H29D相结合，产生了团队称为ABE8e-DD的变体，在ABEsite16实现了全基因组脱靶编辑99.2%的降低。这一单一变体优于通过早期定向进化活动开发的多个高保真ABE变体，包括ABE8e-V28C、V106W和N108Q。 该框架的模块化可能是其最重要的特征。ContactSeek并非特异性针对Cas9或腺嘌呤碱基编辑器。团队将其应用于完全不同的编辑器：基于LbCas12a的胞嘧啶碱基编辑器（CBE），使用APOBEC3A脱氨酶。Cas12a突变R284E在RUNX1引导RNA位点将全基因组脱靶编辑降低了72.4%。将其与APOBEC3A H29D突变结合产生了Cas12a（R284E）-A3A（H29D），在多个引导RNA上实现了95.1%的脱靶编辑降低。相同的框架，相同的逻辑，完全不同的编辑器。 ContactSeek的更广泛意义超越了任何单一结果。传统的结构引导工程将大分子复合物视为静态组装体：结构是基本事实，工程决策由此而来。ContactSeek将复合物视为可能性的集合。一个以高概率接触脱靶DNA但以低概率接触靶向DNA的残基就是特异性决定残基，即使两个状态之间的距离小到传统结构比对无法测量。该方法从静态结构无法解析的噪声中提取信号。 这种概率性方法在基因编辑中找到了天然归宿，在这里，治疗与危害之间的差别可能只是一个错配的碱基对。但它可能走得更远。同样的推理，接触概率分布包含静态结构所没有的信息，可以应用于任何特异性重要的生物分子系统：抗体-抗原识别、酶-底物选择性、蛋白质-蛋白质相互作用工程。任何正确与错误靶标之间的差异不是编码在蛋白质”在哪里”而是”可能在哪里”的过程，都是ContactSeek式分析的候选对象。 目前，直接影响在碱基编辑领域。ABE8e-DD变体以其两个突变和近乎完全消除脱靶编辑的效果，为腺嘌呤碱基编辑器的保真度设立了新基准。Cas12a（R284E）-A3A（H29D）变体为胞嘧啶碱基编辑器设立了同样的基准。两者都是在没有定向进化、没有高通量筛选、没有试错的情况下被识别的。ContactSeek预测了它们，实验证实了这些预测。 研究人员已将ContactSeek v1.0.0公开发布于GitHub和Zenodo，同时发布了所有AlphaFold3预测输出和测序数据。该代码设计为可在任何Cas效应器和任何脱氨酶上运行，只需提供实验绘制的脱靶位点。限制因素不再是工程能力，而是输入模型中的脱靶数据质量。 ContactSeek最终证明的是，结构的分辨率并非问题的分辨率。精确到原子级别的三维模型仍然可能错过区分一个DNA序列与另一个DNA序列的相互作用模式。概率，而非位置，被证明是相关的度量标准。这是结构生物学，仍在追赶改变它的AI工具，将在未来一段时间内不断吸收的教训。 婷 翻译

人体内的每一个细胞都携带一个内置的安全系统。当DNA受到辐射、化学物质或复制过程中的常规错误损伤时，一个名为ATM-CHK2检查点的分子警报便会启动。它会停止细胞分裂，召集修复机制，如果损伤过于严重，则会触发细胞的自毁程序。这一质量控制机制是抵御癌症和基因组不稳定性的最重要屏障之一。 但是，当同样的防御系统将健康细胞误认为受损细胞时会发生什么？当警报在没有真正威胁的情况下响起，原本可能成为健康后代的卵子被无缘无故地清除时呢？ 2026年7月24日发表在《自然·通讯》上的一项研究揭示了女性生育能力中正是这种情况在起作用。研究人员发现，单一蛋白质NEMP1的缺失会导致发育中的卵细胞启动ATM-CHK2检查点，系统性地清除原本可存活的卵母细胞。这一发现暴露了生殖过程中一个根本性的矛盾：保护基因组质量的机制，在某些条件下，也是不孕的引擎。 核膜的支架 NEMP1（核膜蛋白1）是一种高度保守的蛋白质，存在于从果蝇到人类的生物体中。它位于内核膜,,包裹细胞核的膜，既是物理屏障，也是基因组的结构框架。在那里，NEMP1提供机械支持，帮助维持细胞核在减数分裂（产生卵子和精子的特殊细胞分裂）这一要求严苛的过程中的形状和完整性。 科学家们多年来已知NEMP同源物对跨物种的生育能力至关重要。果蝇、线虫、鱼类和小鼠都需要功能性NEMP蛋白来产生可育生殖细胞。但这一需求背后的机制一直未能明确。 NEMP1在减数分裂中究竟起什么作用，以及它的缺失为何对生育能力具有如此毁灭性的影响，对于这项新研究背后的研究团队来说是一个悬而未决的问题。该研究是多个机构研究者之间的合作，得到了尤尼斯·肯尼迪·施莱弗国家儿童健康与人类发展研究所、加拿大卫生研究院、伊登·霍尔基金会和Magee辅助女性学者基金的资助。 为了寻找答案，研究团队转向了两种模式生物：果蝇和实验小鼠。 无故启动的检查点 当研究人员删除雌性小鼠的Nemp1基因并检查其卵巢时，他们发现了显著的模式。减数分裂进程在两个关键节点停滞：偶线期和粗线期，即染色体配对、排列并通过称为联会的过程交换遗传物质的阶段。在正常卵母细胞中，这种协调是精确的。在Nemp1缺失的卵母细胞中，它完全瓦解。 染色体联会缺陷不断累积并持续到粗线期。γH2AX（DNA双链断裂的分子标志物）的水平在这些阶段急剧上升,,尽管研究团队没有发现NEMP1缺失直接损伤DNA的证据。断裂不是问题的原因，而是细胞过度反应的症状。 罪魁祸首是ATM-CHK2检查点。在NEMP1缺失的情况下，这两种激酶像是发生了全面的DNA损伤危机一样启动。但危机并非真实存在。相反，NEMP1在核膜处结构支持的缺失似乎创造了检查点机制误读为DNA损伤的条件。是核膜本身的机械不稳定性触发了警报，还是联会失败产生了检查点解读为断裂的次级信号，这仍然是一个悬而未决的问题。无论如何，结果都是一样的：检查点激活导致缺陷卵母细胞被清除。 这一模式并不局限于小鼠。在果蝇中，NEMP同源物的缺失产生了相同的检查点激活和卵母细胞损失，表明该通路在约8亿年的进化中高度保守。 关闭警报拯救卵子 接下来是最引人注目的发现。如果检查点本身就是问题，关闭它能否拯救卵母细胞？ 研究人员测试了两种方法。他们抑制了CHK2,,执行检查点清除命令的下游激酶。他们还抑制了ATM,,激活CHK2的主传感器。两种干预都挽救了NEMP缺陷动物中卵母细胞的存活。共抑制任一种激酶就足以阻止原本会发生的卵母细胞破坏浪潮。 结果是一个原理验证：NEMP1缺失导致的生育缺陷并非缺失结构蛋白的固定、不可逆后果。它是一个由细胞自身质量控制装置驱动的主动、持续的过程。中断这一过程，卵母细胞就能存活。 这并不是说ATM-CHK2抑制应该被不加区分地使用。检查点的存在有其充分理由,,它防止带有真正基因组损伤的卵子传递给后代。在不了解每种情况下触发因素的情况下削弱其活性，可能会损害基因组完整性。但这一发现打开了一扇概念之门：如果检查点过度激活可以被确定为特定条件下卵母细胞损失的原因，那么靶向药物干预或许可以在无需大规模基因操作的情况下保护生育能力。 质量控制：一把双刃剑 这项研究阐明了一个近年来日益清晰的更广泛生物学原理。细胞用于维持质量的系统,,DNA修复通路、细胞周期检查点、凋亡程序,,并非健康的中立仲裁者。它们做出判断。和任何判断一样，它们也可能出错。 治疗前景 这项研究的意义超越了基础科学见解。女性不孕症影响着全球数百万人，在许多情况下，其根本原因仍然知之甚少。单一蛋白质的缺失能够触发检查点介导的生育缺陷这一发现表明，某些形式的不孕症可能具有相似的病因,,并非卵母细胞活力的永久性丧失，而是质量控制的可逆性过度激活。 如果是这样，已经为癌症治疗开发的检查点抑制剂可能会作为生育保护药物迎来第二生命。ATM和CHK2的小分子抑制剂已经存在，而该研究证明它们可以在动物模型中挽救卵母细胞存活。挑战在于时机和特异性：检查点需要在减数分裂进程的关键窗口期被抑制，但在此之前和之后允许其正常运作。 从果蝇到哺乳动物的通路保守性也令人鼓舞。它表明，关于核膜质量控制及其与减数分裂关系的基本见解将跨物种适用，并且小鼠模型将成为人类生殖生物学的可靠指南。 前进之路 许多问题仍然存在。NEMP1在核膜处机械支持的缺失究竟如何触发ATM激活？细胞核的物理不稳定性是否产生模拟DNA断裂的信号，还是染色体联会失败产生检查点检测到的次级损伤？检查点抑制能否在临床环境中安全且暂时地实施？核膜中是否还有其他结构蛋白的缺失会产生类似的检查点驱动的生育缺陷？ 发表在《自然·通讯》上的研究（DOI：10.1038/s41467-026-75874-0）提供了首个将NEMP1与减数分裂质检联系起来的详细分子机制。它确立了核膜不仅仅是基因组的被动容器，而是调控生殖成功的监控系统中的积极参与者。 在此过程中，它重新定义了一个古老的问题。不孕症通常被认为是缺失或损坏组件的问题,,受损的卵子、堵塞的输卵管、激素失衡。但这项研究提出了一个不同的问题：细胞自身的完美主义，其对质量的不懈坚持，本身就可能成为生殖的障碍。保护基因组免受伤害的系统，也随时准备清除原本可能完全健康的卵子。 女性减数分裂的核心悖论是：细胞最好的防御者，在错误的情况下，也是最有效的毁灭者。理解如何区分这两者，可能会改变我们对生育的看法,,以及如何保护它。 婷 翻译

对大多数癌症而言，理解始于活检、临床试验和一群碰巧住在大型医疗中心附近的患者。但对于像血管肉瘤这样罕见的癌症，一种侵犯血管壁的恶性肿瘤，每年约百万人中仅有一人发病，这条路从来就行不通。没有一家医院能见到足够多的病例。没有一项传统试验能招募到足够的参与者。几十年来，血管肉瘤一直是肿瘤学中了解最少的恶性肿瘤之一，其分子驱动因素隐藏在稀缺性和异质性这双重屏障之后。 7月24日发表在《自然·通讯》上的一项研究改变了这一现状。由麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所的研究人员主导，与血管肉瘤项目合作开展的这项研究，是有史以来规模最大的血管肉瘤综合多组学分析。研究不仅揭示了该癌症的分子亚型，而且揭示了一个可能更为重要的事实：患者合作研究模式，即由患者推动招募、样本贡献和研究设计，能够在传统基础设施失败的地方取得成功。 两种癌症，一个名称 由Hoyin Chu、Marissa Hollyer、Brittany Borden以及资深作者Corrie Painter和Saud AlDubayan领导的研究，分析了完全通过血管肉瘤项目招募的254名血管肉瘤患者的肿瘤转录组、体细胞突变和生殖系DNA。血管肉瘤项目是一个分布式研究网络，使患者能够从世界任何地方加入。其结果是一个分子图谱，明确地将血管肉瘤分为两种生物学上不同的疾病。 皮下血管肉瘤，即出现在深层软组织中的肿瘤，显示TGF-β和受体酪氨酸激酶（RTK）信号通路持续上调，并在KDR（编码VEGFR2，一种关键血管生长受体）、PLCG1和POT1基因中存在反复出现的驱动突变。这些肿瘤携带的分子特征与其它软组织肉瘤更为接近，而非其浅表对应肿瘤。 皮肤血管肉瘤，即在皮肤中形成的肿瘤，则呈现完全不同的图景。它们由MYC为中心的转录程序驱动，带有紫外线损伤的特征性突变指纹，并高表达免疫检查点基因，包括PD-L1和CTLA-4。其突变景观包括TP53、FLT4和BRAF的反复改变。 两种亚型具有不同的细胞起源特征、不同的微环境组成，以及至关重要的，不同的治疗脆弱性。研究提示，皮下血管肉瘤可能通过TGF-β和RTK抑制剂靶向治疗，而免疫富集的皮肤亚型可能对免疫检查点阻断有反应。这一假说与新兴的临床观察一致，但此前从未有过如此大规模分子证据的支持。 POT1信号 从生殖系分析中浮现的最引人注目的发现涉及POT1，其蛋白质产物保护染色体末端不被识别为DNA断裂。越来越多的证据将POT1功能丧失变异与家族性黑色素瘤、神经胶质瘤和心脏血管肉瘤联系起来。这项新研究将风险量化得十分明确：携带生殖系POT1致病性变异的个体，患血管肉瘤的风险是非携带者的92.7倍。 更说明问题的是研究人员发现的二次打击现象。同时携带生殖系POT1变异和肿瘤中第二个体细胞POT1突变的患者，比仅携带体细胞改变的患者早数十年发病。这些患者的肿瘤还显示出独特的分子指纹：端粒酶催化亚基TERT的低表达和染色体排列蛋白CHAMP1的过表达。这种组合提示了一种替代性端粒维持机制，该机制本身可能成为一个治疗靶点。 这一发现具有直接的临床意义。研究人员建议，应考虑对血管肉瘤患者进行生殖系POT1检测，尤其是那些在异常年轻时确诊或有癌症易感性家族史的患者。 模式为何重要 生物学上的发现意义重大。但该研究最重要的贡献可能是方法学上的。 血管肉瘤如此罕见，美国国家癌症研究所估计全国每年仅约1,000例新发病例。传统的临床试验，需要集中登记、现场组织采集和学术医疗中心的标准化方案，从未能组建出足以支持有意义的多组学分析的大规模队列。以往的血管肉瘤基因组研究通常分析不到50个标本，且往往跨多个机构汇集，采集方法也不一致。 血管肉瘤项目是布罗德研究所Count Me In网络的一部分，采用了一种根本不同的方法。患者在线注册、电子知情同意，并邮寄唾液样本用于生殖系DNA分析。肿瘤组织从患者接受治疗的医院获取，无论该医院与研究团队是否有合作关系。临床数据由中心团队从病历中提取。整个模式围绕患者的便利性和自主权构建，而非机构的便利性。 研究中的254名患者中，绝大多数人永远不可能到达任何一个血管肉瘤研究中心的驾车距离之内。通过患者合作模式，他们成为了有史以来最大规模的自身疾病分子特征描绘的一部分。 罕见病研究的模板 该研究的意义远远超出了血管肉瘤。目前约有7,000种已知罕见疾病，其中大多数是癌症或癌症易感综合征。其中绝大多数甚至缺乏血管肉瘤现在已获得的初步分子特征描述。对每一种疾病而言，核心障碍都是一样的：患者太少、分布太广，传统研究基础设施无法捕捉。 血管肉瘤项目证明，直接面向患者的招募与集中式多组学分析相结合，能够克服这一障碍。当患者被视作合作伙伴而非研究对象，当参与的物流障碍被移除时，统计效力所需的样本量就变得可以实现。该模式产生的队列规模是此前任何血管肉瘤分子研究的5到10倍，也正是这一规模使得亚型发现成为可能。 该研究得到了国防部、国立卫生研究院、Edward P. Evans基金会、美国临床肿瘤学会、Rally Foundation for Childhood Cancer Research等机构的资助。作者报告称，资助者在研究设计、数据解释或稿件撰写中未发挥作用。 未来方向 随着血管肉瘤分子架构的绘制完成，该领域面临一系列新的挑战。亚型特异性治疗假说需要临床验证。POT1二次打击机制需要机制性解析。而患者合作模式本身也需要扩展到其他可能产生类似突破的罕见癌症。 研究人员已通过血管肉瘤项目的数据门户公开了所有基因组数据，确保队列在当前研究发表后仍将持续产生洞见。对于那些为这项研究贡献了样本和故事的患者而言，这种开放获取的承诺或许是一项并非始于实验室假说、而是始于让患者引领道路这一决定的研究最恰当的结局。 婷 翻译 参考文献：Chu, Hollyer, Borden et al. Patient-partnered multiomics reveals the molecular architecture of angiosarcoma. Nature Communications (2026). […]

几十年来，癌症生物学的主流叙述一直是积累：细胞随着时间的推移一个接一个地获得突变，直到遗传错误的临界量将开关拨向恶性。你继承的基因组长期以来一直被视为不过是一块画布，是体细胞突变真正戏剧展开的被动背景。7月22日发表在《自然》杂志上的一项里程碑式研究，现在以实验的力量对这一假设提出了质疑。 这项研究由肝癌进化联盟的Sarah J. Aitken和德国癌症研究中心（DKFZ）的高级作者Duncan T. Odom领导，代表了第一个受控的实验证明：遗传背景不仅仅调节癌症风险，它还主动设定肿瘤进化的轨迹，决定癌症生长的速度、它们选择哪些驱动因子，甚至全基因组复制事件的时间安排。 为了得出这一结论，研究团队设计了一个具有优雅前提的实验：重复同样的癌症进化数百次，只改变一个变量。他们将四种遗传上不同的近交系小鼠品系，C3H、BL6、CAST和CAROLI，暴露于单剂量的肝癌原二乙基亚硝胺（DEN），然后追踪由此产生的581个肿瘤的整个发育过程。这些品系之间的遗传距离等于或超过了分化的人类祖先群体之间的遗传距离，使该实验成为研究遗传基因组结构如何影响不同人群癌症的强大模型。 从第一个时间点开始，结果就引人注目。肿瘤潜伏期因品系而异，相差三倍。C3H小鼠在25周时出现肿瘤。BL6和CAST分别在第36周和第38周出现。CAROLI小鼠直到第78周才出现肿瘤，用小鼠的术语来说，比易感的C3H品系晚了一年多。这种易感性排序反映了同品系老年小鼠中观察到的自发性肝脏肿瘤趋势，证实了遗传背景是决定性的变量，而不是致癌物本身。 关键在于，品系差异并不仅仅是谁积累突变更快的问题。碱基替换负荷在不同品系间确实存在显著差异，CAST肿瘤每兆碱基携带17.6个突变，BL6为16.6，C3H为13.5，CAROLI为13.3（ANOVA P=1.12e-13），但这种排序与潜伏期无关。CAROLI和C3H的突变率几乎相同，却处于易感性的两个极端。数据显示，遗传基因组决定的不是掷骰子的速度，而是骰子可能落到的点数。 研究发现，最易感的C3H品系只需要中位数一个驱动事件即可转化。所有其他品系需要两个或更多。这种较低的恶性转化阈值有助于解释为什么C3H肿瘤出现得更早，并指出细胞回路中的遗传差异使某些基因组本质上更容易发生癌性生长。 也许最具有揭示意义的发现涉及全基因组复制（WGD），这是一种细胞将其整个染色体内容加倍的灾难性事件。在C3H、BL6和CAST肿瘤中，每个肿瘤都显示出突变不对称性，这是WGD在大量突变积累后发生的特征性特征。但37%的CAROLI肿瘤在突变上是对称的，表明WGD发生在第一次细胞分裂时，在突变有时间积累之前。这些早期WGD的CAROLI肿瘤携带1.4倍更高的突变负荷，变异等位基因频率低1.8倍，核体积加倍，并表现出显著更短的端粒，这是端粒危机驱动基因组复制的迹象。端粒长度测量显示出明确的窝次和动物遗传效应，C3H携带所有品系中最长的端粒。这表明遗传性端粒生物学是决定基因组加倍事件何时以及如何发生的关键决定因素。 然而，最趋同的发现是终点。尽管轨迹截然不同，所有581个肿瘤中的95%，无论品系如何，都汇聚于MAPK信号通路的激活。研究团队在Braf（252个肿瘤）、Hras（224个肿瘤）、Egfr（84个肿瘤）和Kras（21个肿瘤）中识别出复发性突变，所有这些突变都具有强烈的互斥性，这意味着肿瘤致力于单一的MAPK激活因子并抑制了其他因子。 然而，即使在这种趋同中，也出现了品系特异性偏差。Egfr突变在C3H肿瘤（12%）中富集，而在CAROLI肿瘤（3%）中较少。Hras Q61L在BL6品系中完全缺失，研究人员将这一发现与预测的高MHC I类亲和力联系起来，提出了免疫编辑可能移除了该特定变体的可能性。而Braf驱动的CAROLI肿瘤特异性地获得了全基因组复制，仿佛一种遗传背景要求另一种背景不需要的灾难性备用计划。 选择下的其他驱动因子包括Pten、Crebbp、Amer1、Stag2、Kmt2d、Pyroxd2和Naaladl2，描绘了进化景观的丰富图景。 这项研究的力量在于其规模及其逻辑。通过在四种遗传定义的背景下重复癌症进化581次，研究人员将癌症变成了一种关于命运与机遇的生物实验。相同的致癌物、相同的剂量、相同的环境，然而出现的癌症从根本上说是承载它们的基因组的产物。C3H肝癌和CAROLI肝癌不是穿着不同潜伏期的同一种疾病。它们遵循不同的规则，选择不同的驱动因子，并穿越不同的进化路径。 对人类医学的影响是重大的。如果在一个除基因组外所有变量都受控的实验系统中，遗传基因组结构设定了癌症进化的轨迹，那么在极其多样化的遗传背景下出现的人类癌症很可能以目前临床实践基本忽略的方式受到祖先基因组特征的影响。个性化癌症风险评估、早期检测策略甚至治疗选择可能不仅需要考虑肿瘤获得的突变，还需要考虑这些突变产生的遗传基因组。 这项研究提出了一个令人信服的观点：癌症不仅仅是终生积累的破碎基因的疾病。它的进程部分写在我们与生俱来的DNA中，在我们继承的端粒长度中，在我们被赋予的细胞信号阈值中，在已有任何肿瘤形成之前就存在的基因组结构中。 婷 翻译

关于可再生能源与气候变化的讨论通常遵循一个相似的剧本：燃烧化石燃料导致地球变暖，地球变暖改变风型与云量，这些变化进而降低风力发电机和太阳能电池板的出力。于是，气候变化正在破坏它为应对气候变化而建设的基础设施。这一逻辑直观且广为流传，但根据7月24日发表于《自然·通讯》的一项研究，这只是故事的一半。 另一半关乎比例，而非资源总量。由清华大学李景云和童丹领导的这项研究提出了一个看似简单、但大多数能源系统模型从未妥善回答的问题：既然未来气候将与过去迥异，那么世界各区域的风电与太阳能容量的最优配比应该是多少？而配比失当的代价又有多大？ 第二个问题的答案，是这项研究最引人注目的发现：选择错误的太阳能与风能配比所带来的成本惩罚，可能远大于气候变化减少可用风能和日照的直接损失。能源规划者实际建设的设施与未来气候真正需要的配置之间的错配，所导致的经济负担远超单纯天气模式变化造成的直接损失。这一发现颠覆了整个讨论框架。问题不在于气候变化会让可再生能源变得不可靠，而在于，如果我们依据错误的气候数据进行规划，就会建设错误类型的可再生能源装机。 一个针对纬度的分析框架 清华大学团队开发了一个他们称之为”气候驱动的太阳能-风能配比优化框架”，将多模型气候预估与电力系统综合投资和调度模型相结合。该方法使他们能够计算出每个区域在不同气候情景下的光伏与风电装机量的成本最优配比，并将这些最优配比与仅依据历史气候数据规划所得的结果进行比较。 第一个发现并不令人意外，但至关重要：最优风光配比随纬度差异巨大。高纬度地区自然倾向于风电，因为在极地和亚极地区域强劲而稳定的气压梯度下，风电表现相对出色。低纬度地区则偏向太阳能，那里日照充足，季节性变化温和。在这两者之间，存在着一个最优配比的连续谱，反映了当地的气候、地理以及风能和太阳能的日变化和季节变化模式。 当研究人员在未来气候情景下进行预估时，他们发现最优风光配比确实发生了偏移，但偏移幅度有限。气候变化本身并不会彻底颠覆全球范围内哪种可再生能源在何地表现最佳的地理格局。这种偏移是真实存在的，但也是渐进的,这听起来像是好消息。然而事实并非如此，因为当实际建设的装机容量偏离最优配比时，即使是适度的偏移也可能导致非常严重的成本代价。 错配的代价 作者指出，关键变量并不是未来能提供多少风能或阳光，而是今天的建设计划所嵌入的风光配比，是否与未来情境下使系统成本最小化的配比相匹配。当这种匹配效果不佳时,即某个地区基于历史天气模式假设建设了以太阳能为主的装机，而未来气候却将成本最优配比推向风电，或反之,经济后果与资源变化本身并非线性关系。电力系统的结构会放大这种影响。 原因在于，太阳能和风能在其波动性上具有互补性。太阳能峰值出现在白天，夜间降至零；风电可以在任何时刻出现，但可预测性较低。在一个风电已很充裕的系统中增加一块太阳能板的价值，与在一个以太阳能为主的系统中增加一块太阳能板的价值截然不同，因为边际机组的出力对满足峰值需求和维持电网稳定性的贡献取决于现有的电源结构。一个配比失当的系统，必须依靠额外的装机容量、储能或备用发电来补偿，所有这些都会推高成本。该研究在多个区域和气候模型下量化了这一效应，结论是一致的：风光配比错配所带来的成本惩罚，通常超过气候变化对可再生能源资源本身造成衰减的直接损失。 这才是真正重要的逆转。传统规划将气候变化视为对单个资产生产率的威胁：涡轮转速变慢，电池板接收的阳光减少。而这项研究表明，更大的威胁是系统性的。建设错误类型的可再生能源装机,其规模和配比是为一个已不复存在的气候而设计的,将锁定长达数十年的低效率，这是任何单个组件技术的进步都无法弥补的。 为不断变化的目标做规划 该研究对实践的启示直接明了，尽管实施起来并不容易。国家能源规划、电网投资战略和可再生能源拍卖设计通常基于历史天气数据，有时辅以简单的资源变化线性预估。清华大学的模型表明，与从一开始就将基于区域气候模型的风光配比优化嵌入其中的方法相比，传统方法的绩效系统性偏低。 这项研究还揭示了一个更深层的协调问题。电力行业投资的生命周期长达数十年。今天建成的太阳能电站很可能会运行到2050年代，而那时的气候将与项目开发商在规划阶段所假设的气候大不相同。在规划阶段就做对配比，远比事后改造重要得多，因为错配的成本在整个资产寿命周期内都嵌在系统之中。 作者谨慎地指出了研究的局限性。该模型在区域尺度上运行，并未捕捉到决定配变电层面最优配比的精细局部差异。气候预估本身也存在不确定性，尤其是风型模式，其预测难度仍高于温度或降水。此外，该框架尚未以国家层面规划所需的分辨率纳入储能、需求响应或电网互联。 然而，核心见解已足够坚实，足以改变可再生能源规划的方式。气候变化给可再生能源带来的代价，不仅在于那些将被损耗的资源，更在于那些建立在错误假设之上的基础设施。可再生能源规划者可能犯下的代价最高的错误，并非建设不足,不是太阳能或风电建得太少，而是两者之间的配比失衡。 参考文献：Li, J., Tong, D., Zheng, D., Lin, Y., Xu, Y., Zhang, Q. (2026). Navigating optimal solar-wind trade-offs under climate change. Nature Communications. DOI: 10.1038/s41467-026-75879-9. 婷 翻译