Author: Marie - 1ban.news

在德克萨斯大学MD安德森癌症中心的一项新研究中，在潜在致命剂量的腹部辐射前禁食24小时足以拯救每一只小鼠，而每一只喂食的小鼠都在九天内死亡。差别在于它们肠道中的微生物。 这项研究于6月23日发表在《PNAS》上，由Kunal Rai和Helen Piwnica-Worms领导，确定了一条连接禁食与肠道再生的完整分子级联反应：禁食富集了一种特定的肠道微生物，其代谢副产物重塑了肠道干细胞的表观基因组，产生了一群”预激活的持久细胞”，在损伤发生之前就已准备好进行修复。 级联反应 该机制通过四个阶段运行。第一，禁食扩增小肠中的杯状细胞，这些细胞产生粘液。第二，这些粘液喂养了阿克曼氏菌（Akkermansia muciniphila），一种降解粘蛋白的细菌，通过回肠内容物的16S rRNA测序证实，该细菌在禁食小鼠中显著富集（P = 4 × 10⁻⁵）。第三，阿克曼氏菌产生短链脂肪酸丙酸，而宿主肝脏产生β-羟基丁酸；两种代谢物在回肠中积累。第四，丙酸盐驱动组蛋白乙酰化（H3K27ac和H3K9ac），β-羟基丁酸驱动隐窝上皮细胞中的组蛋白β-羟基丁酰化（H3K9bhb），重塑染色质景观。 CUT&Tag分析在禁食小鼠的隐窝细胞中识别出37,601个独特的H3K27ac峰和88,040个独特的H3K9ac峰，这些峰依赖于阿克曼氏菌，当用四环素清除该细菌时，这些峰消失。 表观遗传重塑扩增了一群”预激活的持久细胞”，即Clu⁺Olfm4⁺细胞，它们在包括Lgr5、Ascl2、Sox9、Axin2和Rnf43在内的干细胞基因处具有开放的染色质。这些细胞不同于经典的复活干细胞，因为它们缺乏Ly6a可及性，并且在任何损伤发生之前就已存在。 生存与恢复 生存数据令人瞩目。在11.5 Gy的全腹部X射线照射（对喂食小鼠来说统一致死，所有小鼠在7至9天内死亡）后，100%的禁食小鼠存活。如果在禁食前用广谱抗生素清除阿克曼氏菌，存活率下降到约50%。通过灌胃重新引入阿克曼氏菌可恢复100%的存活率。 然而，给喂食小鼠施用阿克曼氏菌没有任何益处。这种细菌是必要的，但还不够；禁食提供了必要的环境，可能是通过宿主来源的β-羟基丁酸和杯状细胞扩增。 在组织水平上，禁食小鼠表现出显著更大的隐窝深度、更高数量的Olfm4⁺干细胞，并且在辐照后96小时，60%的隐窝细胞为Clu⁺Lgr5⁺，而喂食小鼠为43.7%。 局限性 该研究完全在雄性C57BL/6J小鼠中进行。没有提供人类数据。翻译相关性尚未得到证实，尽管从禁食到微生物组、表观基因组再到辐射抗性的机制链在分子水平上已完全绘制。作者指出，其他细菌类群，包括Erysipelatoclostridium、Clostridium sensu stricto 1和Coprococcus，也随禁食而增加，它们的潜在贡献尚未被排除。 2024年《自然》杂志的一篇独立论文（Imada等人）显示，禁食后重新进食可通过mTORC1驱动的多胺代谢增加肠道肿瘤发生。本研究未评估重复禁食周期的长期癌症风险。 该论文由美国国家科学院院士Helen Piwnica-Worms作为投稿提交给《PNAS》。资金来自美国国立卫生研究院和德克萨斯州癌症预防研究所。 婷 翻译 来源： Barrodia P， Saw AK， Jeter-Jones SL， et al. Fasting primes small intestinal regeneration after damage via a microbiome–metabolite–chromatin axis. PNAS. 2026;123(26):e2529215123. doi:10.1073/pnas.2529215123

绿色革命拯救了十亿人的生命，却也让人们营养不良了。 这个令人不安的权衡,,以营养质量为代价换取产量,,是6月24日发表在《自然》杂志上的一篇全面综述的出发点。来自欧洲、非洲、亚洲和美国14个机构的15位植物科学家认为，解决这个问题的工具现在已经存在，但它们必须一起部署，而不是零敲碎打。 这篇综述由根特大学的Dominique Van Der Straeten和马克斯·普朗克分子植物生理学研究所的Alisdair R. Fernie主导，围绕作者所称的三重挑战展开：提高产量、增加营养密度和建立气候适应性,,所有这些都要同时实现，而且是在养活数十亿人口的同一些主粮作物中实现。 隐性饥饿 超过7亿人生活在热量饥饿中,,没有足够的食物来满足基本能量需求。但数量远多于此的超过20亿人患有微量营养素缺乏症：日常饮食中维生素和矿物质摄入不足。这就是”隐性饥饿”,,在卡路里计数中不可见，但可以通过贫血率、维生素A缺乏导致的失明率、叶酸不足导致的神经管缺陷率以及碘或锌缺乏导致的认知发育迟缓率来衡量。 绿色革命无意中加剧了这个问题。育种计划优化的是每公顷的产量，而不是每粒谷物的营养含量。结果，现在主导全球农业的高产品种所含的微量营养素浓度与低产的前代品种大致相同,,这意味着人口从这些主粮中摄入更多卡路里的同时，每餐获得的微量营养素却更少。 气候变化正在加剧这种损害。大气二氧化碳浓度升高、干旱和土壤盐碱化都会降低主粮作物中的微量营养素密度。2018年的一项FACE（自由大气CO₂富集）实验发现，在预测的未来CO₂浓度下种植的水稻，其蛋白质、铁和锌的浓度显著降低。 工具 这篇综述编录了一个快速扩展的基因工具包。CRISPR-Cas基因组编辑是头号技术,,精确编辑包括基因敲除、启动子编辑、uORF编辑和多重编辑。碱基编辑和先导编辑可以在不产生双链断裂的情况下实现单核苷酸变化和短片段插入。PrimeRoot编辑器（Sun等，2024）和转座酶辅助整合（Liu等，2024）能够精确插入大片段DNA序列。 但仅有CRISPR是不够的。作者认为，它必须与转基因代谢工程相结合,,这种多基因途径叠加技术已经产生了黄金大米（维生素A原，Ye等，2000）、单份食用即可达到推荐每日摄入量的叶酸强化水稻（Blancquaert等，2015）、通过CRISPR实现的维生素D₃番茄（Li等，2022），以及提供抗坏血酸、β-胡萝卜素和玉米黄质的多维生素CRISPR编辑生菜（Livneh等，2025）。 该工具包中的其他技术包括FIND-IT（通过诱导诱变加速性状发现）、用于释放隐藏遗传变异的染色体工程，以及CRISPR加速的野生近缘种从头驯化,,例如，从零开始工程化异源四倍体水稻。大麦、木薯和水稻的泛基因组学正在揭示育种计划从未能够触及的结构变异。 监管瓶颈 科学正在加速推进。瓶颈在于审批。许多最有前景的生物强化作物,,黄金大米、高锌小麦、叶酸强化水稻,,已经准备好多年，但仍然困在将基因组编辑作物与常规育种作物区别对待的监管途径中。各国的监管环境差异很大，作者指出，现行系统是为上一代基因技术设计的。 在可持续发展目标2下实现零饥饿的时间表,,2030年,,现在只剩下四年。”考虑到有限的时间框架，”作者写道，”我们认为CRISPR-Cas技术应该与基于转化技术的代谢工程及其他技术相结合。” 不是依次进行。而是同时进行。 来源： Van Der Straeten D， Bulut M， Cao D， et al. Genetic technologies to enhance crop nutritional value under climate change. Nature. 2026;654:877-891. doi:10.1038/s41586-026-10593-6

在COVID-19大流行中发挥关键作用的mRNA疫苗，以其惊人的速度和有效性取得了成功。但关于它们为何如此有效的分子细节，仍然出人意料地不完整。脂质纳米颗粒并非被动的递送载体，它本身就是一个强效佐剂。mRNA尽管经过核苷修饰，也并非免疫学上的沉默者。而这些知识空白之所以重要，是因为下一代mRNA疫苗，针对HIV、结核病、通用流感，将需要深思熟虑的免疫设计，而非仅仅依靠试错。 6月24日发表在《自然》杂志上的一篇综述，由宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的Michela Locci和Norbert Pardi撰写，将COVID后的机制研究整合为合理设计mRNA疫苗的路线图。 LNP就是佐剂 自2020年以来出现的核心见解之一是，脂质纳米颗粒的作用远不止保护mRNA不被降解并将其运送到细胞中。2021年，Alameh及其同事表明，LNP通过诱导IL-6来驱动滤泡辅助性T细胞分化。2024年，Chaudhary及其同事确定了一种双重机制：LNP中可电离脂质的胺头基直接与Toll样受体4结合，激活MyD88和TRIF依赖性先天信号传导，同时通过CD1d呈递脂质抗原，可能激活恒定自然杀伤T细胞。LNP本身就是佐剂，其结构可以被调控。 Omo-Lamai及其同事在2025年表明，限制内体损伤感知可减少LNP触发的炎症，这表明内体逃逸的物理过程，而不仅仅是脂质化学，对佐剂信号有贡献。 mRNA并非沉默者 长期以来，人们一直认为核苷修饰，用假尿苷替代尿苷，使mRNA在免疫学上呈惰性。Karikó及其同事在2005年首次证明了这一点，该修饰已被用于所有获批的mRNA疫苗。但Castano及其同事在2025年的《细胞》杂志上证明，经过核苷修饰的mRNA本身会通过IRF3和IRF7驱动I型干扰素产生，而这种信号会塑造滤泡辅助性T细胞分化和B细胞反应。 I型干扰素信号对于CD8⁺ T细胞启动也至关重要，Li及其同事在2022年的《自然·免疫学》中针对BNT162b2证明了这一点。这种平衡非常微妙：干扰素过少则T细胞反应弱；过多则反应原性升高。 抗PEG抗体 一个日益受到关注的问题是，针对聚乙二醇（LNP表面的一个组分）的既有和疫苗诱导抗体。Ju等人（2022年）表明，SARS-CoV-2 mRNA疫苗会增强抗PEG抗体。Carreno等人（2022年）发现Moderna的mRNA-1273会诱导抗PEG抗体，而辉瑞- BioNTech的BNT162b2则不会，这可能是由于PEG-脂质组成的差异。Kozma等人（2023年）将抗PEG抗体与过敏反应（包括过敏性休克）联系起来。Pardi自己实验室的最新研究（Vadovics等人，《自然·纳米技术》，2025年）表明，可以通过调节PEG-脂质比例和磷脂组成来调控这一反应。 三个未解问题 该综述指出了三个主要的知识空白。首先，感知mRNA-LNP疫苗的完整模式识别受体组，在细胞和细胞内水平上，仍然未知。其次，对于激发保护性适应性免疫应答不可或缺的特定细胞和分子信号尚未完全明确。第三，尚不清楚反应原性（发热、疲劳、注射部位疼痛）和免疫原性是否可以分离，副作用是机制不可避免的副产品，还是可以通过工程设计消除的设计缺陷。 其他未解问题包括：不同LNP制剂下生发中心和记忆B细胞应答的持久性；重复给药是否会因抗载体免疫而降低效力；以及一种被称为”交叉呈递”（cross-dressing）的新近被认识的机制，树突状细胞从非造血细胞获取肽-MHC-I复合物，在CD8⁺ T细胞启动中的作用（Murphy等人，《自然》，2026年）。 为什么这很重要 第一代mRNA疫苗是针对一种任何免疫反应都比没有好的病毒紧急开发的。下一代疫苗必须针对已进化出复杂免疫逃逸机制的病原体进行设计，HIV、结核病、疟疾、通用流感疫苗。构建这些疫苗需要知道、而不是猜测应该拉动哪些免疫杠杆。 Locci和Pardi已经列出了这些杠杆。问题在于拉动哪些，以及按什么顺序拉动。 披露声明：N. Pardi在多篇核苷修饰mRNA-LNP疫苗专利上被列为发明人，并曾担任赛诺菲巴斯德、辉瑞、AldexChem和BioNet的顾问委员会成员。 来源： Locci M， Pardi N. Immunological mechanisms of mRNA vaccines for infectious diseases. Nature. 2026;654:892-901. doi:10.1038/s41586-026-10599-0

南京大学和清华大学的研究团队展示了一种全新的纳米尺度设备冷却方法，仅需一束激光和一对原子级厚度的半导体层。这项于6月24日发表在《自然》杂志上的方法，在不到一纳米的间隙上产生了超过100开尔文的温差，其热梯度之陡峭，为量子器件和超薄电子器件的片上冷却开辟了新可能。 研究人员将这种机制称为界面电荷转移（ICT）冷却，它代表着对数十年来激光冷却工作原理的根本性突破。 一种不同的冷却方式 传统的光学制冷（也称为上转换光致发光冷却）的工作原理是：用激光照射一种材料，该材料将吸收的能量以更高能量的光子形式重新发射出来。由于发射出的光子带走的能量比吸收的多，材料因此冷却。问题在于，这一过程需要近乎完美的外量子效率，材料必须重新发射出它吸收的几乎每一个光子，且几乎没有寄生加热效应。只有少数材料（如硫化镉纳米带和某些卤化物钙钛矿）能够达到这一标准，而且只能在精心调谐的共振条件下实现。 ICT冷却则基于完全不同的原理。研究人员构建了两种不同过渡金属二硫属化物（TMD）的堆叠结构，具体来说，是由二硒化钨（WSe₂）与二硒化钼（MoSe₂）或二硫化钨（WS₂）配对组成的异质双层。每一层只有三个原子厚。 其工作原理如下：连续波激光在WSe₂层中激发电子-空穴对。这些光激发载流子随后穿过II型能带对齐结，进入相邻的MoSe₂或WS₂层。电荷转移速度极快，在WSe₂/WS₂体系中室温下约为56飞秒。但关键在于，这种转移并非动量匹配的。电子必须从WSe₂晶格振动（声子）中获取能量，才能克服界面处的能垒。这种声子吸收过程直接冷却了WSe₂晶格。 同时，界面本身起到了热屏障的作用。分子动力学模拟显示，界面热阻非常大，且随层间距呈指数级增长。这阻止了热量从受主层回流到冷却的施主层，从而维持了温度梯度。 实际成果 作者报告称，在激光激发下，WSe₂层和MoSe₂层之间产生了超过100开尔文的温差。确切的大小取决于测量方法：WSe₂层的拉曼测温显示，相对于环境温度冷却了几开尔文；而跨越亚纳米层间间隙的温度梯度（从模拟中外推，并由光致发光和拉曼特征支持）则超过了100 K。冷却效应通过三种独立的光谱特征得到确认：反斯托克斯与斯托克斯拉曼强度比下降、光致发光蓝移以及从发射光谱中提取的电子温度降低。 该机制相比传统光学制冷具有若干实际优势。它不需要共振激发，冷却效应在1.7至2.0电子伏特（约620至730纳米）的宽波长范围内持续存在。它能容忍大范围的激光功率。最关键的是，它不依赖于光致发光量子产率：即使在量子产率仅为0.1%的化学气相沉积WSe₂中也观察到了冷却效应，远低于上转换冷却所需的近统一效率。 耦合的最佳点 该效应取决于在两个层之间实现团队所称的”中间耦合”状态。通过精确控制层间距和扭转角（使用对准干法转移堆叠技术），他们创造了一个既保持电荷转移效率又保留声子吸收所需动量失配的区间。耦合太强（层间距小、杂化强烈）会抑制动量失配，从而消除该效应。耦合太弱（间距大、相互作用可忽略）则完全阻止了有效的电荷转移。 研究团队确定了三种耦合区域：弱耦合（标记为T，摩擦学状态，层间相互作用可忽略）、最佳点（标记为H，异质双层，中间耦合）和强耦合（标记为S，强杂化状态）。只有中间H区域才会产生冷却效应。 应用前景 潜在的应用领域在于纳米尺度的热管理。目前量子器件的低温冷却需要庞大的低温恒温器，限制了小型化和集成化。一种在几纳米尺度工作且仅需激光源的片上冷却方法，可能会改变量子光电子系统、超薄电子器件和高密度光子电路中的热管理设计方式。所使用的材料（WSe₂、MoSe₂、WS₂）是研究最广泛的TMD半导体之一，可以通过标准方法制备。 局限性 该演示仍停留在单个异质结构薄片的水平。尚未解决向实际器件阵列的规模化问题。当异质双层悬浮且与基底隔离时，冷却效果更强，因为导热基底会充当散热器并降低效率，这意味着实际器件需要精心设计热隔离结构。实现温度梯度的界面热阻同时也限制了从冷却层排热的速度，可能会限制稳态冷却功率。 该机制仅在两种材料组合中得到验证：WSe₂/MoSe₂和WSe₂/WS₂。它是否能推广到其他TMD配对或其他二维材料家族（如黑磷或III-VI族化合物）仍有待证明。 南京大学的第一作者林佳民，清华大学的共同第一作者向百旭和刘仁光，以及通讯作者徐伟高、熊启华和高华健，共同展示了一种全新的激光冷却物理机制。温度梯度本身或许还无法与传统光学制冷在其最佳材料中达到的显著数据相媲美，但该机制（宽波长容限、耐受杂质、可在最常见的二维半导体家族中工作）打开了一个此前不存在的热工程工具箱。 来源： Lin J， Xiang B， Liu R， et al. Optical cooling by interfacial charge transfer in 2D heterostructures. Nature. 2026年6月24日在线发表. doi:10.1038/s41586-026-10662-w 婷 翻译

一个关联需要被否定多少次，才不再被视为一个悬而未决的问题？最新的答案来自香港。研究人员分析了超过70万对母婴，再次发现孕期使用对乙酰氨基酚与儿童自闭症或ADHD之间没有关联。 这项研究于6月29日发表在《JAMA Internal Medicine》上，由香港大学的Eric Yuk Fai Wan和阿斯顿大学的Ian Chi-Kei Wong领导的团队完成。这是自2024年以来关于该问题的第三项同胞匹配队列研究，也是在亚洲人群中进行的规模最大的一项。其结论明确无误：无论按孕早期、剂量还是持续时间衡量，产前对乙酰氨基酚暴露均未显示增加任一种神经发育障碍的风险。 研究的实际内容 研究人员利用了香港2001年至2023年的电子健康记录，涵盖超过70万对母婴。约43%的儿童（约30万人）有产前对乙酰氨基酚（北美以外称为扑热息痛）暴露的记录。 关键的设计特点是同胞匹配。通过比较同一母亲所生、一个暴露而另一个未暴露的同胞，该研究控制了先前研究中造成混杂的共享遗传和环境因素。自闭症亚分析包括超过12.4万名来自不一致同胞对的儿童，ADHD分析包括超过9.7万名。 无论检查哪个亚组，，药物在哪个孕早期被处方、剂量或使用频率如何，，关联的缺失均保持一致。研究人员还进行了针对父亲处方和母亲产后处方的阴性对照分析，同样得到了无效结果。这些对照很重要：如果先前的阳性信号是真实的，那么父亲暴露或同一母亲分娩后的结果不应出现无效结果。 不断积累的证据 这项研究加入了一个越来越难以否定的汇聚证据体系。迄今为止最大规模的研究仍然是2024年发表在《JAMA》上的瑞典全国同胞分析，涵盖约248万名儿童，未发现关联（自闭症风险比0.98，95%置信区间0.93至1.04，ADHD风险比0.98，95%置信区间0.94至1.02）。2025年发表的一项涵盖21万7602名儿童的日本全国性研究同样未发现关联。今年发表在《JAMA Pediatrics》上的一项涵盖约209万出生人口的台湾分析报告称，自闭症风险比为0.98（95%置信区间0.90至1.07），ADHD风险比为0.99（95%置信区间0.96至1.03）。2021年的一项挪威同胞研究也得出了无效结果。 综合来看，这五项同胞对照研究覆盖了瑞典、挪威、日本、台湾以及现在的香港，涉及来自不同人群和医疗体系的数百万儿童。每一项都得出了相同的结论。 2025年11月，Sheikh及其同事在BMJ发表的伞形综述审查了涵盖40项个体研究的九项系统综述，得出结论认为同胞对照分析未显示关联，先前的阳性信号可归因于混杂，，具体而言，服用对乙酰氨基酚的基础疾病（发热、感染、疼痛）本身与神经发育结局独立相关。 问题为何持续存在 尽管证据不断积累，孕期对乙酰氨基酚的安全性仍然是公众关注和诉讼的主题。2023年12月，在一起泰诺林自闭症和ADHD大规模侵权诉讼中，一名联邦法官禁止专家证人为原告作证，裁定他们的主张缺乏科学支持。2025年9月，白宫举行了一场简报会，质疑对乙酰氨基酚的安全性并将其与自闭症联系起来，，但正如《自然》杂志随后的事实核查所揭示的，这缺乏证据。美国妇产科学院继续推荐对乙酰氨基酚作为「孕期缓解发热或疼痛的首选和最安全选择」。 《JAMA Internal Medicine》上随附的社论由德雷塞尔大学的Brian K. Lee和卡罗林斯卡学院的Viktor H. Ahlqvist（两人均为2024年瑞典研究的作者）撰写，标题为「孕期使用对乙酰氨基酚与神经发育结局，，来自同胞匹配研究的令人放心的证据」。标题已经说明了一切。 局限性 这项研究存在局限性。它依赖于处方记录，这意味着非处方的对乙酰氨基酚使用，，很常见且大多未被测量，，未被纳入。然而，只有在非处方使用与处方使用存在系统性差异的情况下，这才会预期产生偏向无效的结果。同胞设计控制了共享的家庭因素，但无法完全排除个体妊娠间差异造成的混杂，，例如一次妊娠中出现严重发热而另一次没有。置信区间虽然狭窄，但无法明确排除临床上毫无意义的微小绝对风险差异。 然而，这些局限性是这一问题上所有观察性研究所共有的。五项独立同胞对照研究、一项BMJ伞形综述以及数百万儿童中一致的无效结果，使得很难再声称这个问题在科学上仍是悬而未决的。 到了某个时刻，证据就是证据。询问一个关联需要被否定多少次，，这不是一个反问句，而是数据现在已五次回答过的问题。 来源： Luo S， Gong Q， Ai Y， et al. Prenatal Acetaminophen (Paracetamol) Use and the Risk of Autism and/or ADHD Among Sibling-Matched Cohorts. JAMA […]

美国国立卫生研究院（NIH）正面临近年来拨款最紧张的局面之一。截至2026年6月中旬，距离本财年结束还有约三个月，该机构仅发放了约5000笔新的和竞争性续期拨款，而2025年之前的正常年份为9000至10000笔。预计缺口约为2800笔拨款，较历史水平减少约25%。 原因多样且相互叠加：43天的政府停摆导致财年初业务瘫痪，白宫预算发布延迟造成数月的不确定性，人员短缺使一些研究所忙于处理拨款申请，以及新的行政要求增加了审查层级。这些因素的叠加效应打击了生物医学研究事业，而此时该领域已因2025年资金周期而步履维艰,,2025年的资助成功率已降至11%。 数字解读 NIH的2026财年预算为472亿美元。根据法律，任何未使用的资金必须在9月30日财年结束时返还美国财政部。截至6月20日，总额中仅约160亿美元已拨付，这意味着最后一个季度将出现大规模支出冲刺，但处理拨款的人员却更少。 6月中旬约5000笔的拨款数量比2021至2024年同期平均水平下降了约25%。2024年为21%的资助成功率在2025年骤降至11%，预计2026年将远低于20%。 使问题雪上加霜的是，白宫要求多年期拨款以一次性预付总额而非年度分期方式发放。这减少了NIH用剩余资金资助新拨款和续期的数量，因为每笔拨款一次性消耗更多的一年预算。 人员短缺危机 财年初的43天停摆在关键时刻扰乱了拨款处理。但人员问题更加深层次。在NIMH（国立精神卫生研究所），情况变得如此严峻，以至于员工自愿承担拨款处理职责，以防止约5亿美元的资金未被使用。该机构一直在招聘新员工，但填补缺口需要时间。 新行政要求（包括现政府强制推行的DEI审查）增加了处理步骤，但NIH主任杰伊·巴塔查里亚表示，这些并非延误的主要原因。据机构工作人员称，更重要的原因是统一资助策略（通常称为支付线）的取消，这意味着研究所工作人员现在必须手动评估每笔拨款，而不是依赖既定的资助门槛。这大大增加了每笔拨款的工作量。 人力成本 对于早期职业研究人员来说，资助环境尤为严峻。NIMH优先考虑培训项目和早期阶段的研究人员，但这只是分诊策略而非解决方案。在资助成功率仅为11%的情况下，绝大多数拨款申请者（包括许多往年本应获得资助的科学家）都被拒之门外。 NIMH代理主任安德烈娅·贝克尔-米切纳直言不讳地描述了这一情况：”这又将是艰难的一年。” 美国医学院协会（AAMC）的希瑟·皮尔斯表示，研究人员和大学管理人员正在努力”逐个项目、逐笔拨款地想办法维持研究事业。” 实际后果远不止于拨款未获资助的实验室。每笔未获资助的R01拨款意味着博士后、研究生和研究人员的职位流失。这意味着实验取消、临床试验终止和项目推迟。对于早期职业科学家来说，一到两年没有资助可能意味着学术生涯的终结。NIH整体范围内连续两年资助成功率接近11%的累积效应，是生物医学科研队伍的结构性缩减，需要数年时间才能逆转。 更广泛的背景 当前的危机建立在长期趋势之上。NIH的购买力已被通胀侵蚀，而生物医学研究成本（设备、试剂、动物模型、人员）的上涨速度超过了一般通胀。拨款申请数量稳步增长，这意味着即使预算稳定，资助成功率也在下降。2025至2026年连续的资金冲击加速了本已逐步收紧的局面。 9月30日的最后期限日益临近。NIH能否在人员减少和行政负担增加的情况下，在保持质量标准的同时花完472亿美元的全部预算，目前尚不确定。可以确定的是，数千个研究项目以及依赖这些项目的职业生涯正处于危险之中。 来源： [Science AAAS] Kaiser J.”NIH likely to award fewer grants as it races to spend 2026 budget.”2026年6月29日。https://www.science.org/content/article/nih-likely-award-fewer-grants-it-races-spend-2026-budget 婷 翻译

世界地下水中的硝酸盐问题不会很快消失，即使农民明天就停止使用氮肥。中国科学院和一支国际合作团队的赵文、贾晓旭及其同事在《自然·通讯》上发表的一项新研究，首次对潜伏在包气带（地表和地下水位之间的非饱和土壤和沉积物层）中的”遗留氮”储存库进行了全球综合估算。 这个数字令人震惊：截至2020年，全球包气带已累积了4037太克氮，约相当于40亿吨氮基化肥。这个在数十年集约农业过程中积累起来的储存库，正缓慢但不可阻挡地向地下水中迁移。到2020年，全球已有10%的陆地面积超过了世界卫生组织规定的每升11.3毫克硝酸盐氮的安全饮用水限值。 即使在最乐观的情景下，立即将氮盈余降至零，4%的受影响地区预计在2100年之后仍将高于世卫组织限值。 包气带”电池” 其机制十分直接。几十年来，农民施用的氮肥远远超过作物的吸收能力。以硝酸盐（NO3-）形式存在的过剩氮具有高度水溶性，会通过土壤剖面向下淋溶。在包气带，在中国华北平原或美国高平原等地区可延伸至数十米深的非饱和层，中，反硝化作用非常有限。该区域主要为好氧环境（充满氧气），反硝化细菌所需有机碳随深度急剧下降。 因此，包气带就像一个正在充电的电池。每年过量施肥都会为储存库增加更多硝酸盐。但与电池不同的是，它不会快速放电。穿过厚包气带的迁移时间可能长达数十年到数百年。农民在1990年代施用的硝酸盐可能要到2030年代才能到达地下水位。今天施用的硝酸盐将在本世纪下半叶才到达地下水位。 赵及其同事使用了一个0.5度分辨率的全球模型来模拟1961年至2100年的硝酸盐动态，整合了施肥量、作物吸收、气候、土壤性质和水文地质数据。目前包气带储存库的4037太克估算值，远高于Ascott等人（2017年）对2000年605至1814太克的先前估算，这既反映了到2020年的进一步累积，也反映了对深部包气带过程更精细的建模。 以世纪为衡量单位的治理问题 该论文最重要的发现是，当前的水质治理框架针对的是错误的时间尺度。农业政策以5至10年为周期运作，而地下水硝酸盐的响应时间尺度为30至100年甚至更长。 “年氮盈余，施用的氮与作物吸收的氮之间的差额，是环境影响的标准指标，”作者指出。”但它无法告诉您任何关于已在迁移中、无论明年采取何种措施都将到达地下水的硝酸盐的信息。” 该研究提出了四种管理原型，从”无需额外行动”（包气带储存库小、自然冲刷就足够的地区）到”多代修复”（受影响极为严重、只有经过数十年持续管理才能恢复地下水安全的地区）。该原型框架旨在帮助政策制定者根据其所在地区问题的实际严重程度和时间尺度来匹配干预强度。 拟议的具体干预措施包括：精准施肥以减少持续盈余、覆盖作物以捕捉生长季节之间的残留氮、受控含水层补给以刺激深层沉积物中的反硝化作用，以及在人类时间尺度内无法修复的情况下，改用替代饮用水源。 全球热点区域 受影响最严重的地区均具备厚包气带、高历史氮负荷和慢地下水补给这三个特点。华北平原是全球受影响最严重的地区之一，数十年来在深层土壤和深水层之上集约使用化肥。印度的印度河-恒河平原是另一个优先区域，约5亿人口依赖地下水，且硝酸盐中位浓度正在上升。在北美，高平原（奥加拉拉含水层区域）、加利福尼亚州中央谷地和俄勒冈州威拉米特谷均有记录的遗留硝酸盐问题。中欧和东欧部分地区，特别是德国下莱茵湾，也面临类似挑战。 在中国，周等人（2024年）的一项独立研究发现，地下水硝酸盐中位浓度从1990年的3.84 mg/L上升到2020年的6.94 mg/L，北方（8.54 mg/L）远高于南方（7.15 mg/L）。这一增长中有很大一部分来自几十年前作为化肥施用的硝酸盐。 核心结论 该论文向农业政策传达了一个令人不安的信息：硝酸盐问题不会通过明年的法规或下一部农业法案得到解决。将在2050年至2100年间污染地下水的硝酸盐，大部分已经存在于土壤中。唯一的问题是，当前的盈余削减努力能否防止情况对下一代人变得更加糟糕。 主动监测包气带，在硝酸盐到达水井之前进行钻探取芯和传感器安装以跟踪其运移，是切实可行的建议。等到硝酸盐出现在饮用水井中时，污染在几十年前就已经根植于系统之中。行动的最佳时机是过去。其次好的时机是现在。 来源： Zhao W, Jia X, Niu L, Hu W, Yang T, Turkeltaub T, Binley A, Xia Y, Wei X, Li Y, Shao M, Liao X. “The long tail of nitrate pollution in groundwater […]

近十年来，人工智能的发展轨迹遵循着一个简单的公式：采用更大的神经网络，输入更多的文本，观察性能的提升。扩展定律曾经非常可预测，直到不再如此。随着构建更大更好的聊天机器人变得更加困难、更加昂贵且收益递减，越来越多的AI研究人员正在追求一种根本不同的方法：教AI系统通过在模拟3D世界中行动来学习。 这一转变在Matthew Hutson为《科学》杂志撰写的全面报道中得到了记录，它代表着一种认识：无论用多少参数或数万亿词元进行训练，下一个词元预测可能永远无法产生那种构成人类级智能的因果性、具身性的理解。 “认为仅仅通过扩展LLM就能达到AGI的想法完全是无稽之谈，”新成立的AMI Labs首席科学家Yann LeCun告诉《科学》杂志。”这就好比说通过把飞机造得更大就能进入轨道。” 从语言到世界 这种新范式通常被称为”世界模型”，学习模拟物理世界而非仅仅处理语言的神经网络。与学习文本中统计模式的LLM不同，世界模型学习因果关系：杯子被推下桌子时会掉落，水往低处流，物体相互遮挡。 目前已经出现了两种子方法。在离线世界模型中，智能体通过在模拟中试错进行训练，然后将技能迁移到现实世界。在在线世界模型中，智能体携带一个内部预测模型，使其能够在执行行动之前在脑海中模拟行动的后果，规划、推理和修正方向，这种方式看起来远比模式匹配更像动物认知。 “AI的发展顺序搞反了，”普林斯顿大学的Brenden Lake说。LLM从语言开始，而不是从人类婴儿用来学习物理、因果和物体永存性的具身探索开始。Lake认为，结果是系统”如此陌生、如此不像人类”，以至于它们无法成为通用智能的基础。 资金正在跟进 这一转变不仅仅是理论上的。大量投资正在涌入世界模型研究： Google DeepMind开发了Genie 3，这是一个系统，可以从文本提示或图像实时生成完全交互式的逼真3D世界（720p分辨率下20-24帧/秒）。它模拟物理、水、光照、地形，并且现在可以集成Google Maps数据进行真实感模拟。DeepMind的SIMA 2智能体能够在它从未见过的商业视频游戏（包括《瓦尔海姆》、《无人深空》和《模拟山羊3》）中导航并遵循指令，甚至可以在它首次遇到的Genie 3生成世界中运行。 NVIDIA正通过其GR00T平台探索用于机器人技术的世界模型，在Isaac Sim物理模拟中训练人形机器人。该公司的Cosmos世界基础模型生成合成训练数据，其DreamZero系统让机器人能够预测行动后的世界变化。 Yann LeCun的AMI Labs由NVIDIA、三星和Bezos Expeditions提供10.3亿美元资金，正在构建LeWorldModel，这是一个仅有1500万个参数（而前沿LLM有数千亿个参数）的紧凑型世界模型，可以在单个GPU上训练数小时。它在机器人Push-T基准测试上达到了96%的成功率，超越了规模大得多的系统。2026年5月发表的一项正式证明（arXiv）表明，LeCun的LeJEPA架构实现了线性可识别性，仅从原始像素就能恢复真实的潜在因果变量（位置、速度、方向）。 General Intuition由Adam Jelley、Pim de Witte和Eloi Alonso创立的初创公司，正在利用Medal游戏平台（每月1000万活跃用户）每年超过20亿游戏剪辑训练世界模型。该公司在种子轮融资中筹集了1.34亿美元，据报道正在以20亿美元估值筹集3亿美元，得到了Jeff Bezos、Eric Schmidt和Vinod Khosla的支持。 World Labs由李飞飞创立，从AMD、NVIDIA、Autodesk和Fidelity筹集了10亿美元，用于其”空间智能”平台Marble，该平台可以从文本、图像或视频生成持久、可编辑的3D环境。 聊天机器人为何碰壁 扩展方法面临三个根本性制约。第一，扩展的幂律意味着每一次额外的性能提升都需要不成比例地增加计算、数据和参数，而其成本现已达数千亿美元。第二，高质量的公开文本数据即将耗尽；2024年的一项研究估计，可用存量将在几年内消耗殆尽。第三，也是最根本的，下一个词元预测无法构建因果模型。LLM可以生成关于球从桌子上掉落的合理句子，但它没有关于重力、动量或物体永存性的内部表示。它无法预测在训练文本中未见过的新情况中会发生什么。 “我们今天拥有的最聪明的系统还不如一只家猫聪明，”LeCun说。 未解之问 并非所有人都相信具身性是必要的。定义了LLM时代的2020年开创性扩展论文的合著者、Anthropic的Jared Kaplan告诉《科学》杂志：”有人提出没有具身性就无法训练AGI，我个人对此非常怀疑。” General Intuition的de Witte从成本的角度提出了这个问题：”LLM能否发展出隐式世界模型，还是显式模拟是必要的？问题在于成本。” 答案不仅可能决定AI研究的未来，还可能决定技术本身的形态。如果世界模型被证明对于稳健推理、规划和物理理解至关重要，那么LLM扩展的这些年将看起来像一条绕路，富有成效的一条，但仍然是绕路。如果Kaplan是对的，隐式世界模型可以从足够大的语言模型在足够多样化的数据上训练中涌现出来，那么这条绕路可能最终被证明是最直接的路径。 无论如何，这个领域不再仅仅押注于文本。 来源： [Science AAAS] Hutson M. “As better chatbots […]

氘核是现存最简单的原子核：一个质子与一个中子由强力束缚而成。正是这种简单性使其对物理学家极具价值。在仅有两个粒子的系统中，理论预测可以达到异常高的精度，任何与预测的偏差都会成为新物理的明确信号。 JEDI合作组（Jülich电偶极矩研究组）在德国于利希研究中心的COSY储存环上进行的新测量，首次直接实验限定了氘核是否存在永久电偶极矩（EDM），即原子核内部正负电荷的分离，这种分离将指示基本对称性的破缺。该结果发表在《物理评论快报》上，在95%置信水平下设定上限为|d^d| < 2.5 × 10^(-17) e·cm。 未发现不对称性。但这一搜索本身是解释物理学最深奥谜题之一，宇宙为何有物而非空无一物，的重要一步。 电荷与对称性 永久电偶极矩顾名思义：粒子内部正负电荷的分离，使其具有明显的”正端”和”负端”，如同微观电池。对于基本粒子或简单原子核，这种分离将同时违反宇称（P）对称性，左右等价性，和时间反演（T）对称性，时间正向与反向的等价性。通过CPT定理，这也意味着CP对称性（电荷共轭与宇称的组合）的破缺。 粒子物理标准模型预测氘核EDM极其微小，约10^(-32) e·cm，远低于任何可想象的实验范围。因此，任何可测量的EDM都将成为”新物理学”的证据，即引入额外CP破缺来源的超越标准模型的粒子或力。 CP破缺为何重要？解释大爆炸为何产生物质多于反物质所需的三个条件（萨哈罗夫条件）之一，就是物理定律必须破缺CP对称性。标准模型包含一定的CP破缺（通过夸克混合中的CKM矩阵），但远不足以解释观测到的物质-反物质不对称性。寻找新的CP破缺来源有助于弥合这一差距。 氘核是特别干净的探针，因为其两体结构使理论家能够从量子色动力学和手征有效场论高精度计算EDM。对氘核的测量约束了一组特定的CP破缺参数组合，包括同位旋矢量介子-核子耦合和夸克色电偶极矩，这不同于中子或原子EDM搜索所探测的组合。 储存环技术 JEDI实验采用了与传统EDM搜索截然不同的方法。研究团队没有将中性粒子（中子）或原子捕获在电场中，而是让极化氘核，自旋沿已知方向排列的氘核，在COSY磁储存环中循环。 在磁储存环中，氘核的自旋围绕磁场进动。如果氘核具有EDM，该EDM将与氘核在相对论性地穿过环的磁场时在其自身静止系中感受到的运动电场相互作用。这将导致自旋轴略微倾斜出水平面，倾斜度与EDM大小成正比。 团队使用射频维恩滤波器来操控自旋并探测不变自旋轴（ISA），自旋绕其进动的轴。超导西伯利亚蛇（一种螺旋磁装置）控制自旋方向，而电子冷却螺线管则维持束流极化并抑制系统效应。偏振计测量了最终自旋极化的垂直分量。 测量的倾斜度为数毫弧度，主要来自系统效应，磁场不完善、对准误差，而非EDM信号。这使得团队能够设定2.5 × 10^(-17) e·cm的上限。 意义 这一上限尚无法与中性系统的最佳EDM约束竞争，中子（约1.8 × 10^(-26) e·cm）和汞原子（约7 × 10^(-30) e·cm），但这是有史以来首次对带电强子进行的直接测量。它对CP破缺参数的线性组合敏感度不同于中子或原子EDM，因此提供了正交约束。例如，预测小中子EDM但大氘核EDM的理论无法躲过这次测量。 标准模型的许多扩展，超对称、左右对称模型、多希格斯模型，预测氘核EDM在10^(-24)至10^(-28) e·cm范围内。当前上限尚未排除这些模型，但它确立了实验方法学，并验证了储存环技术用于未来更灵敏的搜索。 下一步是建设专用储存环EDM设施，目前正在CERN和于利希讨论中，目标灵敏度为10^(-24)至10^(-29) e·cm，针对质子、氘核和氦-3原子核。在这一灵敏度下，搜索将直接探测TeV级能量范围的CP破缺，补充LHC对撞机对新物理的搜索。 “氘核是最简单的复合原子核，”Steven Hoekstra在《自然》新闻与观点栏目中随结果发表的评论文章中写道。”这次测量是一项原理验证，表明借助专用设施，该技术可以达到所需的灵敏度，以探测解释宇宙物质-反物质不对称性所需的CP破缺。” 婷 翻译 来源： Andres A, et al. (JEDI Collaboration). “First Experimental Limit on the Permanent Electric Dipole Moment of […]

2026年2月2日，《自然·医学》发表了一篇论文，该论文似乎提供了改善肺癌患者预后最简单、最廉价的方法之一：只需在下午3点前对他们进行治疗。这项名为LungTIME-C01的研究报告称，接受清晨或午后早期免疫化疗的晚期非小细胞肺癌患者的中位总生存期为28.0个月，而下午3点后治疗的患者为16.8个月。死亡风险降低58%，仅通过改变药物输注的时间就实现了这一效果。 2026年6月24日，《自然·医学》在经过四个月的调查后撤回了该论文，调查结论是该期刊”不再对结果的完整性有信心”。 论文声称的内容 该试验在ClinicalTrials.gov（NCT05549037）注册，将晚期NSCLC患者随机分组，接受PD-1免疫检查点抑制剂（默克的Keytruda或信达的Tyvyt）联合铂类化疗，在15:00之前或之后给药。前四个周期定时给药，后续周期不限制时间。 报告的数据令人震惊： 中位无进展生存期： 早期治疗组11.3个月对比晚期治疗组5.7个月，风险比为0.40，意味着进展或死亡风险降低60%。 中位总生存期： 早期治疗组28.0个月对比晚期治疗组16.8个月，风险比为0.42。 客观缓解率： 69.5%对比56.2%。 其机制相关性是早期治疗组早晨循环CD8+ T细胞计数更高，活化与耗竭CD8+ T细胞比率更优，这与已知的免疫功能的昼夜节律调控相一致。 该论文立即产生了影响。它被主要新闻媒体报道，被肿瘤学家在社交媒体上引用为改变实践的结果，并被奉为时间点对免疫治疗有影响的首个前瞻性随机证据。 问题出在哪里 发表后数周内，危险信号就出现了。Dana-Farber/哈佛大学的肿瘤学家Paolo Tarantino和加州大学旧金山分校的内科医生Anil Makam在PubPeer和社交媒体上发表了批评性评论，指出了多个异常。该期刊于2026年2月19日发布了编辑说明，并启动了调查。 调查揭示了一系列问题： 方案不一致。 ClinicalTrials.gov的注册信息显示，在试验过程中对终点、入选标准、样本量和研究设计进行了实质性修改。这些修改报告不一致并随时间不断变化。当期刊要求提供原始方案时，作者提交了一份日期为2022年的英文翻译版，但其中包含了2023年和2024年发表的研究参考文献。这个翻译版方案是年代错误的。作者将其归因于”行政错误”，而不是提供有记录的前瞻性修订。 过于干净的数据。 统计学家将无进展生存曲线描述为比”类似大规模III期试验中最常见的观察结果更平滑”，缺乏固定间隔影像评估产生的阶梯式下降。在随访的第一年没有删失数据：没有一名患者退出。在整个试验过程中，两组均无因不良事件导致治疗中止的情况。类似规模的比较研究通常显示约4.5%因不良事件而中止治疗。尽管疗效差异很大，但两组免疫相关不良事件的发生率相似，这是一个生物学上非典型的发现。 方法学问题。 几乎所有患者的随机化都是在治疗当天进行的，这是一种不常见的做法。由于COVID-19延误和基于周期的时间安排，偏离固定日历RECIST影像评估计划的情况进一步引入了不一致性。 编辑们认为，这些问题的累积使得结果不可靠。撤回声明由期刊编辑签署，而非作者。 作者的回应 在28位作者中，有17位（包括主要作者Zhe Huang和Liang Zeng，以及资深作者Tony Mok、Francis Levi、Christoph Scheiermann和Yongchang Zhang）同意撤回。十一位作者未回应编辑的信函。截至撤回日期，湖南省肿瘤医院或中国当局尚未公开宣布任何正式的机构调查。 这对时间治疗学意味着什么 时间治疗学的概念，根据昼夜节律调整药物给药时间，在生物学上是合理的。免疫功能的昼夜节律调控在分子水平上已得到充分证实。多项回顾性研究提示清晨免疫治疗有益的信号，包括黑色素瘤的MEMOIR研究（Qian等人，《柳叶刀·肿瘤学》，2021年）以及汇总数千名患者的荟萃分析。 但此次撤回消除了支持该假说的唯一前瞻性随机试验。正如Paolo Tarantino所说：”时间点对免疫治疗有影响的唯一前瞻性证据现在已经消失了。” 最有力的反证来自i-TIMES研究，该研究由洛桑大学医院的Solange Peters在2026年欧洲肺癌大会上发表。这是一项涉及3060名肺癌患者的八项国际随机对照试验的大规模汇总分析。使用倾向评分匹配比较早期与晚期免疫检查点抑制剂给药，i-TIMES发现总生存期无临床意义的差异，中位17.3个月（早期）对比16.1个月（晚期），甚至未能达到非劣效性界值。 该领域现在发现自己处于一个尴尬的境地：一个生物上有吸引力的假说得到回顾性数据支持，却被唯一具有足够效能的前瞻性分析所否定，并因一项结果过于干净而不具可信度的被撤回研究而名誉扫地。 几项时间免疫疗法的前瞻性试验仍在进行中。其结果将决定时间治疗学是作为严肃的临床问题存活下来，还是被归入听起来合理但未能经受实验检验的想法的类别。 同行评审问题 此次撤回也重新引发了关于高影响力期刊同行评审充分性的长期争论。Tarantino等人指出，危险信号，过于平滑的生存曲线、零退出、年代错误的方案，本应在发表前被发现。Tarantino呼吁使用付费的专业同行评审员而非负担过重的无薪志愿者，认为当前系统不足以检测故意的数据造假。 婷 翻译 来源： [撤回说明] Nature Medicine (2026). DOI: 10.1038/s41591-026-04508-1 [Science […]