人类心脏每天大约跳动10万次，从不间断，无论你是在睡觉、冲刺，还是被巨响吓到，它都在每秒调整节律。几十年来，科学家们一直认为这种不知疲倦的表现完全依赖于大脑通过自主神经系统发送的指令。在这种观点下，心脏只是一块听话的肌肉。
现在这幅图景已经不完整了。越来越多的证据表明，心脏拥有自己的局部神经系统，一个嵌入在其表面脂肪垫中的神经元网络。正式名称为心内源性神经系统（ICNS），这个”小大脑”不仅仅中继来自上方的信号。它在局部处理信息，并就心脏应如何反应做出自己的决定。
耶鲁大学医学院的研究人员7月22日在《细胞》杂志上发表的一项新研究，提供了迄今为止最清晰的视图，展示了这个微型指挥中心实际如何运作。利用基因工具标记、追踪和操控小鼠的单个神经元，该团队发现心脏的局部神经系统包含两种截然不同的神经元类型，具有完全不同的工作。一种类型充当心率的稳定制动器，对生存至关重要。另一种在静息时几乎无所作为，但在身体处于压力下时变得绝对关键。失去第二种类型，心脏就会变得危险地脆弱，甚至对像测量血压这样普通的事情都无法应对。
隐藏在众目睽睽之下的一千个神经元
心内源性神经系统在几十年前就被发现了，但对其研究一直极其困难。这些神经元极为稀少，仅占心脏组织细胞的大约0.01%。在小鼠心脏中，大约有1000个。在人类心脏中，数量尚不清楚，但密度同样很低。它们散布在嵌入心脏表面脂肪垫中的几个小神经节中，与来自大脑和脊髓的远为更多的神经纤维交织在一起。多年来，大多数研究人员将ICNS视为一个被动的中继站，一个迷走神经信号传递给心肌的简单切换点。
由神经科学家Rui Chang和第一作者Qian J. Xu领导的耶鲁大学团队着手验证这一假设。他们改造了小鼠，使每个心内源性神经元都发出荧光蛋白的光芒，从而可以分离和单独研究这些细胞。对近3000个这样的神经元进行单细胞RNA测序揭示了一个引人注目的模式：ICNS不是一个均一的群体，而是分为两个主要亚型，每个亚型都有独特的分子特征。
表达神经肽Y基因的神经元（称为Npy+神经元）占大多数。第二个群体以Ddah1基因为标志，约占ICNS的三分之一。分子谱分析显示，这两种类型都是胆碱能性的，意味着它们使用相同的神经递质乙酰胆碱进行通信。但它们的相似之处也就到此为止了。
制动器与保护盾
为了了解每个亚型实际的作用，研究人员开发了一系列基因技巧。他们创建了小鼠品系，使每个神经元亚型都可以被光选择性地激活，被设计药物化学触发，或被靶向毒素完全摧毁。
激活Npy+神经元导致心率立即下降。摧毁它们则带来毁灭性的后果。48小时内，小鼠的心脏开始变慢。它们的血压崩溃。体温下降。一周之内，所有动物都死亡了。尸检级别的分析揭示了其机制：Npy+神经元通常会调节主动脉根（离开心脏的主要动脉的弹性基部）的机械特性。没有这种调节，主动脉根就会扩张，舒张压无法维持，流向心肌本身的血液（冠状动脉灌注）就会崩溃。心脏基本上在原地饿死。
“ICNS不仅仅是调节性的，”作者写道。”它对心脏功能和生存至关重要。”换句话说，Npy+神经元是心脏的稳态制动器，日夜微调其基本功能。
Ddah1+神经元讲述了一个截然不同的故事。当研究人员摧毁它们并在正常笼养条件下观察小鼠时，什么也没有发生。动物们吃、理毛、四处走动，仿佛什么都没发生。”它们似乎不在乎。它们活了很久，”Chang说。在静息时，这些神经元似乎完全是可有可无的。
然后研究人员对小鼠施加了压力。
他们让动物经受身体束缚——啮齿动物的标准心理应激源。在缺乏Ddah1+神经元的小鼠中，63%在六天内死亡。对照组小鼠无一死亡。他们尝试了37摄氏度的慢性热应激：71%的神经元缺失小鼠在三天内死亡。再次，对照组无死亡。最引人注目的是，他们使用尾套测量血压——心血管研究中的常规程序。没有Ddah1+神经元的小鼠在测量过程中突然心脏骤停，心率在死亡前不可逆地下降。
事实证明，Ddah1+神经元充当了局部压力保护盾。当身体处于压力下时，这些神经元会启动以稳定心脏的电活动，防止其陷入危险的心律失常。在应激源之前用化学方法激活它们显著提高了生存率，表明它们可能是一个治疗杠杆。
这两种亚型与神经系统其余部分的连接也不同。Npy+神经元接收来自迷走神经的直接输入，迷走神经是来自大脑的主要副交感神经高速公路。Ddah1+神经元则连接到交感神经链，接收来自星状神经节（战斗或逃跑的中继站）的输入。在解剖学上，Npy+神经元向心房和心室发送广泛的投射，而Ddah1+神经元则靶向更有限的区域集合，特别是与房室结和肺动脉有密集连接。它们的连接方式表明，Npy+神经元是心脏的通用调节器，而Ddah1+神经元更像是局部中间神经元，在ICNS内部处理信息。
第二个重要器官的第二个大脑
这一发现将心脏与肠道并列，成为拥有自己半自主神经网络的器官。通常被称为”第二大脑”的肠神经系统包含数亿个独立于意识控制管理消化的神经元。ICNS要小得多，但原理似乎是相似的：局部神经回路处理那些如果通过中枢神经系统路由会太慢或太粗糙的专业化任务。
两者之间存在重要差异。肠神经系统包含丰富的神经元类型多样性，具有感觉、运动和中间神经元角色。ICNS更为有限，缺乏谷氨酸或GABA信号传导，也没有直接感觉转导的证据。它不是完整的第二大脑。但它显然不仅仅是一个中继器。
这些发现开辟了几个新问题。最直接的是，相同的两种亚型是否存在于人类心脏中。分子标志物Npy和Ddah1在哺乳动物中是保守的，但直接确认需要获取人类心脏组织，而以单细胞分析所需的保存质量获取这种组织是困难的。第二个问题是Ddah1+神经元在压力下究竟如何保护心脏。当前研究确认了它们确实保护，但未明确精确的电学或化学机制。
如果这些发现能够转化，其临床意义是重大的。压力诱发的心脏事件，包括情绪或身体紧张期间的猝死，仍然难以理解且难以预防。当前治疗通过影响整个神经系统的药物靶向广泛的自主神经通路，带来显著的副作用。一种选择性增强Ddah1+神经元活性、或替代心力衰竭后受损Npy+神经元功能的治疗方法，可以提供当前疗法无法比拟的精准方法。
目前，心脏的小大脑已经揭示了其基本操作手册。它有两个专业团队，每个处理不同类型的危机。一个日复一日地保持引擎平稳运转。另一个则在平稳运转不够用的时刻站岗守卫。
婷 翻译
参考文献
Xu, Q.J., Applegate, M.C., Hsu, I.-U.Y., et al. (2026). The intrinsic cardiac nervous system is essential for cardiac function and survival. Cell. DOI: 10.1016/j.cell.2026.06.040
Yale School of Medicine, Department of Neuroscience, Rui B. Chang lab.