新工具,最大的问题:利根川进两段职业生涯背后的方法

利根川进于7月11日去世,享年86岁。他因解开免疫学的一大难题而获得诺贝尔生理学或医学奖,随后又用接下来的三十年对记忆做了同样的事。他职业生涯的两段经历,看起来就像同一种科学方法被运用了两次。在被问及他是如何改变两个领域时,他的回答与其说是关于他自己,不如说是关于他如何选择问题:科学家应当思考,一项新兴技术如何能为一个真正重大的问题提供新的思路。第一个问题是抗体多样性,新技术就是分子生物学本身,也就是让他得以读取和重排基因的限制酶与DNA克隆方法。第二个问题是记忆,新技术则是对小鼠大脑进行基因操作。这两次押注都得到了回报,也由此改变了成为一名分子生物学家的意义。

这个免疫学问题已有一个世纪之久。人类基因组大约包含2.5万个基因,而免疫系统却能针对看似无穷无尽的外来分子产生抗体。区区这么少的基因,怎么可能编码出如此之多的抗体?1976年,利根川进在巴塞尔免疫学研究所与穗积信市合作,证明抗体基因并非固定不变。在B细胞,即产生抗体的白细胞中,DNA本身会发生重排:抗体链基因的片段被切下,再以新的组合重新接合,从而用一小套构件生成数十亿种不同的抗体。这一发现如今被称为V(D)J重组,它解释了有限的基因组如何编码出不受限制的免疫库。它还带来一个更深层的启示:与芭芭拉·麦克林托克对玉米的研究结合起来看,它证明了基因组稳定性并非神圣不可侵犯,基因组中含有可移动元件,它们的重排能够深刻塑造生理机能。凭借这项工作,利根川进以唯一获奖者的身份获得1987年诺贝尔奖,成为首位获得诺贝尔生理学或医学奖的日本科学家。

他通往巴塞尔的道路颇为曲折。利根川进1939年出生于名古屋,在京都大学学习化学,随后赴美国加利福尼亚大学圣迭戈分校攻读分子遗传学博士学位,研究λ噬菌体中的基因调控,并在索尔克研究所师从雷纳托·杜尔贝科从事博士后研究。正是杜尔贝科引导他转向免疫学,当时这门学科看起来已经成熟到可以应用分子生物学;也是杜尔贝科在他的美国签证即将到期时,把他介绍到新成立的巴塞尔免疫学研究所。当时利根川进对免疫学所知甚少,他曾说自己始终不明白,科学家为什么不研究编码抗体的基因,而要直接研究抗体本身,这一直觉后来被证明完全正确。

1981年,他转往麻省理工学院(MIT),在那里工作了四十多年。当他认定免疫系统的奥秘已基本穷尽、记忆才是更大的问题时,他转向了神经科学。他创办了麻省理工学院的学习与记忆中心(后更名为皮考尔研究所),并建立了一个实验室,把分子遗传学的工具应用于大脑,其中包括他的团队创建的细胞类型特异性基因敲除,如CAMKII突变体。重头戏出现在2013年:他的团队在海马体中识别出记忆的物理痕迹,即记忆印迹(engram),并证明一段特定的记忆存储在一组特定的细胞中。同年,他们为小鼠植入了虚假记忆,在小鼠形成新记忆的同时用光遗传学重新激活一段记忆印迹,使它把一个地点与发生在别处的事件联系起来;这项研究被《科学》杂志评为2014年十大科学突破之一。后来的研究表明,记忆印迹并不局限于海马体,而是分布在许多相互连接的大脑区域;他的最后几个课题则探究了抽象知识的记忆印迹,以及大脑如何标记时间。

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他的影响超出了他自己的研究成果。他曾担任日本理化学研究所脑科学研究所所长,领导理研与MIT合作的神经回路遗传学中心,并担任霍华德·休斯医学研究所研究员。同事们记得,他是一位学术巨人,日常生活中腼腆,在科学上却从不怯懦;他争强好胜,喜欢那些与主流看法相悖的结果。他获得的荣誉包括拉斯克奖、盖尔德纳国际奖、罗伯特·科赫奖和日本文化勋章。

利根川进的这两段职业生涯,常被讲述成一个涉猎广泛的故事:一个人恰好精通两个领域。更精准的解读是,他把同一套方法应用了两次:先找出最大的未解问题,再找出能以全新方式切入它的最新工具。这一方法在免疫学中奏效,是因为分子生物学已经准备好对准抗体基因;它在神经科学中奏效,是因为遗传学已经准备好对准记忆。正是同一个人相隔三十年先后认出这两个时机,才使他成为一位无所畏惧的分子生物学家,揭示了抗体与记忆的运作机制。他的前博士后同事阿德里安·海迪在《自然》杂志的讣闻中这样写道。

参考来源

阿德里安·海迪,《讣闻:利根川进,日本首位诺贝尔生理学或医学奖得主》,《自然》656卷,第31页(2026年)。DOI: 10.1038/d41586-026-02340-8。

安妮·特拉夫顿,《麻省理工学院教授、著名分子生物学家和诺贝尔奖得主利根川进逝世,享年86岁》,麻省理工学院新闻,2026年7月15日。

《日本首位诺贝尔医学奖得主利根川进逝世,享年86岁》,《日本时报》,2026年7月16日。

婷 翻译

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