鲁汶大学（KU Leuven）的研究人员在7月1日发表于《自然》杂志的一项研究中报告称，患有脂肪肝的结直肠癌（CRC）患者更有可能发展出一种被称为”替代性”生长模式的侵袭性肝转移形式。这一发现揭示了一条代谢轴,,从脂肪变性到脂肪酸氧化，再到MYC激活，最终到脯氨酸驱动的胶原蛋白合成,,这可能可以通过现有候选药物进行靶向治疗。
发生肝转移的CRC患者的预后在很大程度上取决于转移灶所采用的两种不同组织学生长模式。采用”替代性”转移模式的患者,,肿瘤细胞浸润并取代周围肝实质,,五年总生存率低于44%，而采用”包裹性”转移模式（以前称为结缔组织增生型）的患者为73%，后者的肿瘤被纤维组织隔离。尽管存在这一显著差异，但目前尚无获批的疗法专门针对替代性转移。
脂肪肝与转移的联系
由VIB-KU鲁汶癌症生物学中心的Sarah-Maria Fendt领导的研究团队首先研究了肝脂肪变性（脂肪在肝细胞中积累，通常称为脂肪肝）是否会影响转移生长模式。他们分析了未经治疗的CRC患者，发现与肝脏无脂肪的患者相比，患有脂肪肝的患者出现替代性转移的频率显著更高。
在机制上，研究人员通过多步骤通路追溯了这种联系。脂肪变性增加了肝脏中的脂肪酸氧化，进而提高乙酰辅酶A的水平。这些多余的乙酰辅酶A驱动MYC蛋白在特定赖氨酸残基（K323）处的乙酰化，稳定MYC并防止其降解。稳定后的MYC通过上调P5CS（ALDH18A1）及相关酶PYCR1和PYCR2来激活脯氨酸合成通路。生成的脯氨酸促进了I型胶原蛋白（COL1A1）的生成,,这是替代性转移生长所依赖的一种结构蛋白。
该通路是一个级联反应，每一步都为下一步创造条件：脂肪肝提供代谢燃料，激活转录因子，进而重新编程氨基酸代谢，构建替代性转移扩展所需的支架。
靶向该轴
研究人员通过多种方法验证了该通路的重要性。在患者来源的类器官和异种移植小鼠模型中，使用化合物MYCi975对MYC进行药理学抑制，可选择性地减少替代性转移的生长，同时不影响包裹性转移。敲低P5CS或COL1A1同样抑制了替代性转移的形成和生长。
使用MALDI质谱成像进行的空间代谢组学分析证实，患者组织样本中的替代性转移灶含有更高水平的脯氨酸、胶原蛋白、MYC和P5CS，相比之下包裹性转移灶则较低,,这证明同一通路在人体疾病中同样发挥作用。
临床意义
这一发现值得关注，因为脂肪肝和结直肠癌都是常见疾病。在肥胖和代谢综合征发病率不断上升的驱动下，非酒精性脂肪肝影响着全球约25%至30%的成年人口。CRC是全球第三大常见癌症，肝脏是最常见的远处转移部位。
MYC被确定为这一通路的核心节点具有特殊意义，因为MYC历来难以直接药物靶向。然而，P5CS和COL1A1等下游酶的参与,,它们是更传统的药物靶点,,可能提供替代途径。研究团队还指出，MYC抑制剂MYCi975处于临床前开发阶段，MYC抑制剂OMO-103（NCT04808362）的I期临床试验已经确立了在人体中靶向MYC的概念验证。
局限性
该研究的主要机制证据来自小鼠模型和患者来源的类器官，而非来自患者的前瞻性临床试验。患者数据为横断面和相关性研究：脂肪肝与更多的替代性转移相关，但尚未证明在人类中的直接因果关系。MYCi975的数据来自小鼠；该化合物是否会在人类患者中显示出类似的选择性仍有待验证。
此外，该研究仅关注了CRC肝转移。相同的脂肪肝-转移轴是否在扩散到肝脏的其他癌症（如胰腺癌、乳腺癌或肺癌）中发挥作用仍是一个悬而未决的问题。
披露：基于2026年7月1日发表于《自然》杂志的同行评审论文。DOI：10.1038/s41586-026-10686-2。资深作者S.-M. Fendt报告获得BlackBelt Therapeutics、Auron Therapeutics和Alesta Therapeutics的资助，并在Alesta、Fund+和Droia Ventures担任顾问角色。
婷 翻译