大脑拥有自己的免疫系统，在人生的大部分时间里，它由发育早期便抵达并一直留驻的细胞所构成。这项针对人类海马体（记忆中枢）的新研究显示，大约从50岁起，这批长期留驻的细胞开始被新来者取代：这些新来者带有血液来源免疫细胞的炎症特征。这一转变只有在将基因表达数据与表观遗传及三维基因组数据结合时才能显现，它或许有助于解释为何阿尔茨海默病的风险在中年阶段开始急剧攀升。
这项研究发表在《科学》杂志上，由加州大学圣迭戈分校的Nathan Zemke牵头，纽约基因组中心的Bing Ren和加州大学欧文分校的Xiangmin Xu共同参与。研究对40名神经系统健康、年龄在20岁至95岁之间的成年人的死后海马组织进行了分析。对每位捐赠者，研究团队利用单细胞核技术，在超过29.5万个细胞核上，针对同一细胞类型测量了四个分子层面：基因表达、染色质可及性、DNA甲基化以及三维基因组结构。
最核心的发现与小胶质细胞有关，这是大脑的常驻免疫细胞。教科书把小胶质细胞描述为胚胎期起源的常驻细胞，终其一生在原地自我更新，而新数据表明这一假设并不完整。通过分析保存了细胞起源记录的DNA甲基化，研究人员识别出两种不同状态的小胶质细胞。在较年轻的成年人中，海马体以稳态小胶质细胞为主；在最年长的捐赠者中，几乎所有小胶质细胞都呈现另一谱系的特征，即带有促炎性、单核细胞样身份的血液来源免疫细胞。这一转变大约在50岁至75岁之间逐步发生。
仅凭基因表达无法揭示这一点。这两个数据层面回答的是不同的问题：表达测量显示细胞当下在做什么，而表观遗传标记承载着细胞起源与历史的更长久记忆，正是甲基化记录暴露了谱系的切换。大脑的免疫环境显然并非如人们曾经以为的那样一成不变。
小胶质细胞的变化伴随着更大范围的重组。星形胶质细胞是支持突触并维持血脑屏障的星状细胞，在数据集中，其数量随年龄下降的幅度超过任何其他细胞类型，这一损失已通过海马组织的免疫染色得到证实。其机制似乎涉及NRF1，一种调控线粒体能量产生的转录因子：随着年龄增长，NRF1结合位点的可及性下降，线粒体基因表达下调，衰老的星形胶质细胞出现自噬性细胞死亡的迹象。衬在血管内壁的内皮细胞同样减少，这可能与血脑屏障随年龄增长而瓦解有关。
研究还发现三维基因组结构出现全局性侵蚀。染色质是DNA的包装形态，随着年龄增长，多种细胞类型中的染色质都会失去有序的区室化结构，这些结构破坏与基因调控及细胞身份的变化紧密同步。基因组的物理组织本身是衰老过程的一部分，而不只是旁观者。
小胶质细胞发生切换的时机，正是这一发现与痴呆研究相关的关键所在。衰老是阿尔茨海默病最大的单一风险因素，而中年正是大脑开始积累病理变化的时期，这一过程早于症状出现数年。在这一时间窗口内，海马体中的促炎性免疫环境很可能是日后易损性的促成因素之一，不过这项研究无法证明其中的因果关系。
这项研究存在明显的局限。数据来自死后组织，是对生命终点的一瞬间快照，而非对同一批大脑的纵向观察；捐赠者均为神经系统健康者，因此与阿尔茨海默病的关联只是依据风险因素出现时机的推断，而非直接观察。40个大脑对这一类深入的多组学研究而言是较大的样本，但对流行病学研究来说仍然偏小。这些血液来源细胞究竟是主动造成损害，还是其他衰老过程的结果，目前仍不得而知。
这一发现也让大脑免疫豁免的概念变得更加复杂。长期以来，大脑被描述为具有免疫特殊性，受到血脑屏障的保护而与外周免疫系统隔绝，并由自身的常驻细胞占据。如果血液来源的免疫细胞进入衰老的海马体并定居下来，这幅图景就将改变：血脑屏障以及大脑免疫与身体免疫之间的界限，在中年和老年时期似乎比教科书所描述的要动态得多。这些细胞究竟是从血液中穿越而来，还是经由另一条发育途径产生，是作者为未来研究列出的问题之一。
这项研究为大脑衰老提供了一种新的描述：一场协同进行的重编程，在这一过程中，海马体的免疫细胞群体改变身份，支持性细胞流失，基因组结构逐渐崩解，而这一切都始于中年。这项工作属于美国国立卫生研究院（NIH）共同基金“4D核组”（4D Nucleome）项目的一部分，该项目研究基因组的三维组织如何塑造发育、衰老与疾病。如果小胶质细胞的转变被证实是年龄相关易损性的驱动因素而非仅仅是标志物，研究人员就将获得一个具体的细胞靶点，可用于开展旨在保护晚年大脑功能的干预。
婷 翻译
来源：Zemke, N.R., Lee, S., Mamde, S. et al. Epigenetic and 3D genome reprogramming during the aging of the human hippocampus. Science 393, eadt8307 (2026). DOI: 10.1126/science.adt8307. Preprint: bioRxiv 10.1101/2024.10.14.618338.