几十年来，癌症生物学的主流叙述一直是积累：细胞随着时间的推移一个接一个地获得突变，直到遗传错误的临界量将开关拨向恶性。你继承的基因组长期以来一直被视为不过是一块画布，是体细胞突变真正戏剧展开的被动背景。7月22日发表在《自然》杂志上的一项里程碑式研究，现在以实验的力量对这一假设提出了质疑。
这项研究由肝癌进化联盟的Sarah J. Aitken和德国癌症研究中心（DKFZ）的高级作者Duncan T. Odom领导，代表了第一个受控的实验证明：遗传背景不仅仅调节癌症风险，它还主动设定肿瘤进化的轨迹，决定癌症生长的速度、它们选择哪些驱动因子，甚至全基因组复制事件的时间安排。
为了得出这一结论，研究团队设计了一个具有优雅前提的实验：重复同样的癌症进化数百次，只改变一个变量。他们将四种遗传上不同的近交系小鼠品系，C3H、BL6、CAST和CAROLI，暴露于单剂量的肝癌原二乙基亚硝胺（DEN），然后追踪由此产生的581个肿瘤的整个发育过程。这些品系之间的遗传距离等于或超过了分化的人类祖先群体之间的遗传距离，使该实验成为研究遗传基因组结构如何影响不同人群癌症的强大模型。
从第一个时间点开始，结果就引人注目。肿瘤潜伏期因品系而异，相差三倍。C3H小鼠在25周时出现肿瘤。BL6和CAST分别在第36周和第38周出现。CAROLI小鼠直到第78周才出现肿瘤，用小鼠的术语来说，比易感的C3H品系晚了一年多。这种易感性排序反映了同品系老年小鼠中观察到的自发性肝脏肿瘤趋势，证实了遗传背景是决定性的变量，而不是致癌物本身。
关键在于，品系差异并不仅仅是谁积累突变更快的问题。碱基替换负荷在不同品系间确实存在显著差异，CAST肿瘤每兆碱基携带17.6个突变，BL6为16.6，C3H为13.5，CAROLI为13.3（ANOVA P=1.12e-13），但这种排序与潜伏期无关。CAROLI和C3H的突变率几乎相同，却处于易感性的两个极端。数据显示，遗传基因组决定的不是掷骰子的速度，而是骰子可能落到的点数。
研究发现，最易感的C3H品系只需要中位数一个驱动事件即可转化。所有其他品系需要两个或更多。这种较低的恶性转化阈值有助于解释为什么C3H肿瘤出现得更早，并指出细胞回路中的遗传差异使某些基因组本质上更容易发生癌性生长。
也许最具有揭示意义的发现涉及全基因组复制（WGD），这是一种细胞将其整个染色体内容加倍的灾难性事件。在C3H、BL6和CAST肿瘤中，每个肿瘤都显示出突变不对称性，这是WGD在大量突变积累后发生的特征性特征。但37%的CAROLI肿瘤在突变上是对称的，表明WGD发生在第一次细胞分裂时，在突变有时间积累之前。这些早期WGD的CAROLI肿瘤携带1.4倍更高的突变负荷，变异等位基因频率低1.8倍，核体积加倍，并表现出显著更短的端粒，这是端粒危机驱动基因组复制的迹象。端粒长度测量显示出明确的窝次和动物遗传效应，C3H携带所有品系中最长的端粒。这表明遗传性端粒生物学是决定基因组加倍事件何时以及如何发生的关键决定因素。
然而，最趋同的发现是终点。尽管轨迹截然不同，所有581个肿瘤中的95%，无论品系如何，都汇聚于MAPK信号通路的激活。研究团队在Braf（252个肿瘤）、Hras（224个肿瘤）、Egfr（84个肿瘤）和Kras（21个肿瘤）中识别出复发性突变，所有这些突变都具有强烈的互斥性，这意味着肿瘤致力于单一的MAPK激活因子并抑制了其他因子。
然而，即使在这种趋同中，也出现了品系特异性偏差。Egfr突变在C3H肿瘤（12%）中富集，而在CAROLI肿瘤（3%）中较少。Hras Q61L在BL6品系中完全缺失，研究人员将这一发现与预测的高MHC I类亲和力联系起来，提出了免疫编辑可能移除了该特定变体的可能性。而Braf驱动的CAROLI肿瘤特异性地获得了全基因组复制，仿佛一种遗传背景要求另一种背景不需要的灾难性备用计划。
选择下的其他驱动因子包括Pten、Crebbp、Amer1、Stag2、Kmt2d、Pyroxd2和Naaladl2，描绘了进化景观的丰富图景。
这项研究的力量在于其规模及其逻辑。通过在四种遗传定义的背景下重复癌症进化581次，研究人员将癌症变成了一种关于命运与机遇的生物实验。相同的致癌物、相同的剂量、相同的环境，然而出现的癌症从根本上说是承载它们的基因组的产物。C3H肝癌和CAROLI肝癌不是穿着不同潜伏期的同一种疾病。它们遵循不同的规则，选择不同的驱动因子，并穿越不同的进化路径。
对人类医学的影响是重大的。如果在一个除基因组外所有变量都受控的实验系统中，遗传基因组结构设定了癌症进化的轨迹，那么在极其多样化的遗传背景下出现的人类癌症很可能以目前临床实践基本忽略的方式受到祖先基因组特征的影响。个性化癌症风险评估、早期检测策略甚至治疗选择可能不仅需要考虑肿瘤获得的突变，还需要考虑这些突变产生的遗传基因组。
这项研究提出了一个令人信服的观点：癌症不仅仅是终生积累的破碎基因的疾病。它的进程部分写在我们与生俱来的DNA中，在我们继承的端粒长度中，在我们被赋予的细胞信号阈值中，在已有任何肿瘤形成之前就存在的基因组结构中。
婷 翻译