对大多数癌症而言，理解始于活检、临床试验和一群碰巧住在大型医疗中心附近的患者。但对于像血管肉瘤这样罕见的癌症，一种侵犯血管壁的恶性肿瘤，每年约百万人中仅有一人发病，这条路从来就行不通。没有一家医院能见到足够多的病例。没有一项传统试验能招募到足够的参与者。几十年来，血管肉瘤一直是肿瘤学中了解最少的恶性肿瘤之一，其分子驱动因素隐藏在稀缺性和异质性这双重屏障之后。
7月24日发表在《自然·通讯》上的一项研究改变了这一现状。由麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所的研究人员主导，与血管肉瘤项目合作开展的这项研究，是有史以来规模最大的血管肉瘤综合多组学分析。研究不仅揭示了该癌症的分子亚型，而且揭示了一个可能更为重要的事实：患者合作研究模式，即由患者推动招募、样本贡献和研究设计，能够在传统基础设施失败的地方取得成功。
两种癌症，一个名称
由Hoyin Chu、Marissa Hollyer、Brittany Borden以及资深作者Corrie Painter和Saud AlDubayan领导的研究，分析了完全通过血管肉瘤项目招募的254名血管肉瘤患者的肿瘤转录组、体细胞突变和生殖系DNA。血管肉瘤项目是一个分布式研究网络，使患者能够从世界任何地方加入。其结果是一个分子图谱，明确地将血管肉瘤分为两种生物学上不同的疾病。
皮下血管肉瘤，即出现在深层软组织中的肿瘤，显示TGF-β和受体酪氨酸激酶（RTK）信号通路持续上调，并在KDR（编码VEGFR2，一种关键血管生长受体）、PLCG1和POT1基因中存在反复出现的驱动突变。这些肿瘤携带的分子特征与其它软组织肉瘤更为接近，而非其浅表对应肿瘤。
皮肤血管肉瘤，即在皮肤中形成的肿瘤，则呈现完全不同的图景。它们由MYC为中心的转录程序驱动，带有紫外线损伤的特征性突变指纹，并高表达免疫检查点基因，包括PD-L1和CTLA-4。其突变景观包括TP53、FLT4和BRAF的反复改变。
两种亚型具有不同的细胞起源特征、不同的微环境组成，以及至关重要的，不同的治疗脆弱性。研究提示，皮下血管肉瘤可能通过TGF-β和RTK抑制剂靶向治疗，而免疫富集的皮肤亚型可能对免疫检查点阻断有反应。这一假说与新兴的临床观察一致，但此前从未有过如此大规模分子证据的支持。
POT1信号
从生殖系分析中浮现的最引人注目的发现涉及POT1，其蛋白质产物保护染色体末端不被识别为DNA断裂。越来越多的证据将POT1功能丧失变异与家族性黑色素瘤、神经胶质瘤和心脏血管肉瘤联系起来。这项新研究将风险量化得十分明确：携带生殖系POT1致病性变异的个体，患血管肉瘤的风险是非携带者的92.7倍。
更说明问题的是研究人员发现的二次打击现象。同时携带生殖系POT1变异和肿瘤中第二个体细胞POT1突变的患者，比仅携带体细胞改变的患者早数十年发病。这些患者的肿瘤还显示出独特的分子指纹：端粒酶催化亚基TERT的低表达和染色体排列蛋白CHAMP1的过表达。这种组合提示了一种替代性端粒维持机制，该机制本身可能成为一个治疗靶点。
这一发现具有直接的临床意义。研究人员建议，应考虑对血管肉瘤患者进行生殖系POT1检测，尤其是那些在异常年轻时确诊或有癌症易感性家族史的患者。
模式为何重要
生物学上的发现意义重大。但该研究最重要的贡献可能是方法学上的。
血管肉瘤如此罕见，美国国家癌症研究所估计全国每年仅约1,000例新发病例。传统的临床试验，需要集中登记、现场组织采集和学术医疗中心的标准化方案，从未能组建出足以支持有意义的多组学分析的大规模队列。以往的血管肉瘤基因组研究通常分析不到50个标本，且往往跨多个机构汇集，采集方法也不一致。
血管肉瘤项目是布罗德研究所Count Me In网络的一部分，采用了一种根本不同的方法。患者在线注册、电子知情同意，并邮寄唾液样本用于生殖系DNA分析。肿瘤组织从患者接受治疗的医院获取，无论该医院与研究团队是否有合作关系。临床数据由中心团队从病历中提取。整个模式围绕患者的便利性和自主权构建，而非机构的便利性。
研究中的254名患者中，绝大多数人永远不可能到达任何一个血管肉瘤研究中心的驾车距离之内。通过患者合作模式，他们成为了有史以来最大规模的自身疾病分子特征描绘的一部分。
罕见病研究的模板
该研究的意义远远超出了血管肉瘤。目前约有7,000种已知罕见疾病，其中大多数是癌症或癌症易感综合征。其中绝大多数甚至缺乏血管肉瘤现在已获得的初步分子特征描述。对每一种疾病而言，核心障碍都是一样的：患者太少、分布太广，传统研究基础设施无法捕捉。
血管肉瘤项目证明，直接面向患者的招募与集中式多组学分析相结合，能够克服这一障碍。当患者被视作合作伙伴而非研究对象，当参与的物流障碍被移除时，统计效力所需的样本量就变得可以实现。该模式产生的队列规模是此前任何血管肉瘤分子研究的5到10倍，也正是这一规模使得亚型发现成为可能。
该研究得到了国防部、国立卫生研究院、Edward P. Evans基金会、美国临床肿瘤学会、Rally Foundation for Childhood Cancer Research等机构的资助。作者报告称，资助者在研究设计、数据解释或稿件撰写中未发挥作用。
未来方向
随着血管肉瘤分子架构的绘制完成，该领域面临一系列新的挑战。亚型特异性治疗假说需要临床验证。POT1二次打击机制需要机制性解析。而患者合作模式本身也需要扩展到其他可能产生类似突破的罕见癌症。
研究人员已通过血管肉瘤项目的数据门户公开了所有基因组数据，确保队列在当前研究发表后仍将持续产生洞见。对于那些为这项研究贡献了样本和故事的患者而言，这种开放获取的承诺或许是一项并非始于实验室假说、而是始于让患者引领道路这一决定的研究最恰当的结局。
婷 翻译
参考文献：Chu, Hollyer, Borden et al. Patient-partnered multiomics reveals the molecular architecture of angiosarcoma. Nature Communications (2026). DOI: 10.1038/s41467-026-75810-2. Open Access (CC BY-NC-ND 4.0).