2026年2月2日，《自然·医学》发表了一篇论文，该论文似乎提供了改善肺癌患者预后最简单、最廉价的方法之一：只需在下午3点前对他们进行治疗。这项名为LungTIME-C01的研究报告称，接受清晨或午后早期免疫化疗的晚期非小细胞肺癌患者的中位总生存期为28.0个月，而下午3点后治疗的患者为16.8个月。死亡风险降低58%，仅通过改变药物输注的时间就实现了这一效果。
2026年6月24日，《自然·医学》在经过四个月的调查后撤回了该论文，调查结论是该期刊”不再对结果的完整性有信心”。
论文声称的内容
该试验在ClinicalTrials.gov（NCT05549037）注册，将晚期NSCLC患者随机分组，接受PD-1免疫检查点抑制剂（默克的Keytruda或信达的Tyvyt）联合铂类化疗，在15:00之前或之后给药。前四个周期定时给药，后续周期不限制时间。
报告的数据令人震惊：
- 中位无进展生存期： 早期治疗组11.3个月对比晚期治疗组5.7个月，风险比为0.40，意味着进展或死亡风险降低60%。
- 中位总生存期： 早期治疗组28.0个月对比晚期治疗组16.8个月，风险比为0.42。
- 客观缓解率： 69.5%对比56.2%。
其机制相关性是早期治疗组早晨循环CD8+ T细胞计数更高，活化与耗竭CD8+ T细胞比率更优，这与已知的免疫功能的昼夜节律调控相一致。
该论文立即产生了影响。它被主要新闻媒体报道，被肿瘤学家在社交媒体上引用为改变实践的结果，并被奉为时间点对免疫治疗有影响的首个前瞻性随机证据。
问题出在哪里
发表后数周内，危险信号就出现了。Dana-Farber/哈佛大学的肿瘤学家Paolo Tarantino和加州大学旧金山分校的内科医生Anil Makam在PubPeer和社交媒体上发表了批评性评论，指出了多个异常。该期刊于2026年2月19日发布了编辑说明，并启动了调查。
调查揭示了一系列问题：
方案不一致。 ClinicalTrials.gov的注册信息显示，在试验过程中对终点、入选标准、样本量和研究设计进行了实质性修改。这些修改报告不一致并随时间不断变化。当期刊要求提供原始方案时，作者提交了一份日期为2022年的英文翻译版，但其中包含了2023年和2024年发表的研究参考文献。这个翻译版方案是年代错误的。作者将其归因于”行政错误”，而不是提供有记录的前瞻性修订。
过于干净的数据。 统计学家将无进展生存曲线描述为比”类似大规模III期试验中最常见的观察结果更平滑”，缺乏固定间隔影像评估产生的阶梯式下降。在随访的第一年没有删失数据：没有一名患者退出。在整个试验过程中，两组均无因不良事件导致治疗中止的情况。类似规模的比较研究通常显示约4.5%因不良事件而中止治疗。尽管疗效差异很大，但两组免疫相关不良事件的发生率相似，这是一个生物学上非典型的发现。
方法学问题。 几乎所有患者的随机化都是在治疗当天进行的，这是一种不常见的做法。由于COVID-19延误和基于周期的时间安排，偏离固定日历RECIST影像评估计划的情况进一步引入了不一致性。
编辑们认为，这些问题的累积使得结果不可靠。撤回声明由期刊编辑签署，而非作者。
作者的回应
在28位作者中，有17位（包括主要作者Zhe Huang和Liang Zeng，以及资深作者Tony Mok、Francis Levi、Christoph Scheiermann和Yongchang Zhang）同意撤回。十一位作者未回应编辑的信函。截至撤回日期，湖南省肿瘤医院或中国当局尚未公开宣布任何正式的机构调查。
这对时间治疗学意味着什么
时间治疗学的概念，根据昼夜节律调整药物给药时间，在生物学上是合理的。免疫功能的昼夜节律调控在分子水平上已得到充分证实。多项回顾性研究提示清晨免疫治疗有益的信号，包括黑色素瘤的MEMOIR研究（Qian等人，《柳叶刀·肿瘤学》，2021年）以及汇总数千名患者的荟萃分析。
但此次撤回消除了支持该假说的唯一前瞻性随机试验。正如Paolo Tarantino所说：”时间点对免疫治疗有影响的唯一前瞻性证据现在已经消失了。”
最有力的反证来自i-TIMES研究，该研究由洛桑大学医院的Solange Peters在2026年欧洲肺癌大会上发表。这是一项涉及3060名肺癌患者的八项国际随机对照试验的大规模汇总分析。使用倾向评分匹配比较早期与晚期免疫检查点抑制剂给药，i-TIMES发现总生存期无临床意义的差异，中位17.3个月（早期）对比16.1个月（晚期），甚至未能达到非劣效性界值。
该领域现在发现自己处于一个尴尬的境地：一个生物上有吸引力的假说得到回顾性数据支持，却被唯一具有足够效能的前瞻性分析所否定，并因一项结果过于干净而不具可信度的被撤回研究而名誉扫地。
几项时间免疫疗法的前瞻性试验仍在进行中。其结果将决定时间治疗学是作为严肃的临床问题存活下来，还是被归入听起来合理但未能经受实验检验的想法的类别。
同行评审问题
此次撤回也重新引发了关于高影响力期刊同行评审充分性的长期争论。Tarantino等人指出，危险信号，过于平滑的生存曲线、零退出、年代错误的方案，本应在发表前被发现。Tarantino呼吁使用付费的专业同行评审员而非负担过重的无薪志愿者，认为当前系统不足以检测故意的数据造假。
婷 翻译
来源：
[撤回说明] Nature Medicine (2026). DOI: 10.1038/s41591-026-04508-1
[Science AAAS] “Retraction questions claim that cancer therapy works better in morning.” 2026年6月. https://www.science.org/content/article/retraction-questions-claim-cancer-therapy-works-better-morning
[Fierce Pharma] “Nature retracts provocative PD-1 study tied to lung cancer survival.” 2026年6月. https://www.fiercepharma.com/pharma/nature-retracts-provocative-pd-1-study-tied-lung-cancer-survival-treatment-timing
[i-TIMES研究] Peters S, et al. “Administration time-of-day unlikely to be critical determinant of outcomes in lung cancer.” ELCC 2026.