UCLA研究：常用农药毒死蜱与帕金森病风险增加两倍以上相关
发表在《分子神经退行性疾病》上的一项研究发现，接触常用农业杀虫剂毒死蜱与帕金森病患病风险显著升高相关，其中多年直接接触该化学品的劳动者受影响最为严重。这项由加州大学洛杉矶分校（UCLA）帕金森环境与基因（PEG）研究主导的项目还揭示了一个详细的分子机制：该杀虫剂破坏自噬——细胞的废物回收系统——导致有毒的α-突触核蛋白积累以及黑质中产生多巴胺的神经元选择性死亡。
人类证据
PEG研究分析了来自加利福尼亚州中部三个农业县（克恩县、弗雷斯诺县和图莱里县）在2000年至2015年两个招募阶段中征集的829例帕金森病病例和824例基于人群的对照。诊断由运动障碍专科医生确认。
利用加利福尼亚州农药使用报告（PUR）数据库（可追溯至1974年的农业农药施用综合记录），研究人员将参与者终生居住和工作地址与500米缓冲区内的毒死蜱施用数据相关联。分析根据年龄、性别、种族、吸烟以及与其他农药（包括百草枯、草甘膦和二嗪磷）的共同暴露进行了调整。
结果令人震惊。工作场所毒死蜱暴露时间最长的人群相比未暴露对照组显示出2.74倍的风险增加（OR 2.74，95% CI 1.55–4.89，p = 5.94 × 10⁻⁴）。任何工作场所施用史与1.39倍的风险增加相关（95% CI 1.12–1.73，p = 0.003），诊断前20至10年窗口期内的居住暴露导致1.47倍的风险增加（95% CI 1.19–1.82，p = 3.97 × 10⁻⁴）。任何时间的居住和职业综合暴露产生1.82倍的风险增加（95% CI 1.26–2.63）。
资深作者兼通讯作者、UCLA神经学系莱文家族运动障碍中心主任杰夫·M·布朗斯坦博士表示，数据显示出明确的剂量-反应关系：暴露时间越长，风险越高。
作用机制
为确立因果关系，研究团队在小鼠和斑马鱼中进行了平行实验。成年雄性C57BL/6小鼠暴露于雾化毒死蜱11周，每周五天，浓度水平（每天0.65–2.9 mg/m³）与人类环境暴露相关。小鼠在旋转杆和悬线测试中表现出显著的运动缺陷。
死后分析显示，黑质致密部中酪氨酸羟化酶阳性（TH+）神经元减少了26%——这是帕金森病中发生退化的同一脑区。在帕金森病中相对不受影响的腹侧被盖区未受影响。
在小鼠和斑马鱼中都追踪到的分子级联反应始于毒死蜱减少自噬通量——细胞降解和回收受损蛋白质及细胞器的过程。关键自噬蛋白被耗尽：自噬体形成的标志物LC3-II和分子伴侣介导自噬的受体Lamp2a。与此同时，当自噬受阻时积累的底物p62/SQSTM1呈上升趋势。随着废物的积累，不溶性的在丝氨酸129位点磷酸化的α-突触核蛋白——帕金森病中聚集的蛋白质病理形式——在中脑中增加了1.66倍。
在斑马鱼中，研究团队证明，敲除γ1-突触核蛋白（鱼类功能上的人类α-突触核蛋白同源物）能完全保护多巴胺神经元免受毒死蜱毒性影响，而自噬诱导药物钙蛋白酶抑制素能挽救神经元——证实自噬破坏是因果联系，而非仅仅相关性。
第一作者Kazi Md. Mahmudul Hasan指出，小胶质细胞（脑免疫细胞）被激活但对神经毒性并非必需；用PU.1吗啉基反义寡核苷酸耗竭小胶质细胞并不能保护多巴胺神经元，这意味着损伤源于神经元内部。
为何重要
毒死蜱是全球农业中使用最广泛的有机磷杀虫剂之一，用于玉米、大豆、果树和坚果等作物。美国于2001年禁止其住宅用途，但仍批准用于农业用途。欧盟于2020年全面禁止。在开展这项研究的加利福尼亚州，毒死蜱仍在继续使用，特别是在中央谷地的集约化农业区。
帕金森病是全球增长最快的神经退行性疾病，预计到2040年全球患者将超过1200万人。虽然遗传因素发挥作用，但大多数病例被认为涉及环境触发因素与遗传易感性的相互作用。PEG研究——由UCLA流行病学系的贝亚特·里茨博士共同指导——自21世纪初成立以来，一直在建立环境风险因素（特别是杀虫剂）的证据方面发挥了重要作用。
该研究由美国国立卫生研究院（NIH）和国家环境健康科学研究所（NIEHS）资助。
来源：
1. Hasan, K.M.M., Barnhill, L.M., Paul, K.C. et al. “Chlorpyrifos exposure increases Parkinson’s disease risk through autophagy disruption and alpha-synuclein accumulation.” Molecular Neurodegeneration 21, Article 3 (2026). DOI: 10.1186/s13024-025-00915-z
2. UCLA Health. 新闻稿，2026年1月7日
3. California Pesticide Use Report (PUR) database, California Department of Pesticide Regulation
婷 翻译