研究人员首次识别出边缘型人格障碍的特定遗传风险因素。这种疾病影响高达2%的人口，但长期以来一直被精神遗传学领域所忽视。
这项于7月20日发表在《自然·遗传学》上的研究，整合了27个独立队列的数据，对边缘型人格障碍（BPD）进行了全基因组关联分析（GWAS）。对12339例BPD病例与超过100万对照者的分析，识别出与该障碍相关的11个基因座和9个功能基因。
“从精神遗传学的角度来看，这种障碍一直未被充分研究，”该研究的主要作者、德国曼海姆中央精神卫生研究所的Fabian Streit表示。
一个抗拒基因分析的障碍
BPD的特征是情绪不稳定、人际关系紧张、自我形象扭曲和冲动行为。患者经常经历需要住院的急性危机期。女性确诊率约为男性的三倍。
尽管其患病率和遗传率很高，双胞胎和家庭研究估计遗传因素占风险的46%至69%，但这种障碍一直顽固地抗拒基因解析。此前唯一一项由Witt及其同事于2017年发表的GWAS未发现任何显著变异。
样本量是主要障碍。BPD不如抑郁症或精神分裂症常见，而且这种障碍的性质，危机驱动、频繁住院，使得为研究招募大量参与者尤为困难。
“这与此前的情况相比是巨大的飞跃，此前几乎没有任何关于这种疾病的大规模研究，”未参与这项研究的爱丁堡大学精神病学家Andrew McIntosh表示。
数据揭示的信息
发现阶段分析检查了12339例BPD病例和1017698名对照者中超过600万个遗传标记，样本来自临床队列和生物库记录。这识别出6个显著基因座。一个由685例BPD病例和107750名对照者组成的独立复制样本确认了全部6个基因座。
联合荟萃分析又增加了5个尚未独立复制的基因座，使总数达到11个。
基于单核苷酸多态性（SNP）的遗传率估计值（可归因于常见遗传变异的遗传风险比例）约为17%。这远低于双胞胎研究得出的46%至69%，但这种差距在多基因精神疾病特征中很典型。这反映了常见SNP只能解释部分遗传图景的事实；罕见变异、基因-环境相互作用和表观遗传因素可能贡献了其余部分。
生物学线索
已识别的9个功能基因位于相关基因座内部或附近。虽然直接的临床意义有限，且这些发现并不能转化为诊断测试或靶向治疗，但它们为理解BPD的生物学提供了首个分子切入点。
相比之下，精神分裂症的遗传结构花费了十多年的大规模GWAS研究才揭示出连贯的生物学通路，现在指向突触功能和神经元发育。BPD遗传学正处于同样早期的阶段。
常见变异解释的适度遗传率也凸显了环境因素的重要性，童年创伤、否定和依恋障碍，这些都是流行病学研究中已确立的风险因素。Streit指出，遗传和环境”永远无法单独解释或描绘全貌”。
“这是一种遗传学相当重要的疾病，”他说，”但它永远无法解释或描绘全貌。”
未来方向
11个基因座需要功能表征，了解哪些基因受影响、在哪些脑区以及通过哪些生物学通路。5个未复制的基因座需要在额外队列中进行独立确认。
这项研究还突显了更多样化采样的必要性。所有参与者均为欧洲血统，这在精神科GWAS中很典型，但这限制了研究结果的普适性。
尽管如此，对于一周前还没有确认的遗传关联的疾病来说，进展是显著的。BPD遗传学现已加入不断扩大的精神基因组学版图，与精神分裂症、双相障碍、抑郁症和自闭症并列，每种疾病都需要类似的阈值跨越研究，才能从空白状态迈向生物学假说。
婷 翻译