这是衰老过程中最普遍的挫折之一：无论你多么注意饮食或坚持锻炼，腹部脂肪似乎总会不请自来。即使是中年体重保持稳定的人，也常常会随着肌肉量的减少而看到腰围增加。发表在《科学》杂志上的新研究现在解释了原因，并指出了干预的途径。
由希望之城贝克曼研究所的Qiong Annabel Wang和加州大学洛杉矶分校的Xia Yang领导的团队发现了一种以前未知的干细胞群体，它们在中老年时期特异性地出现，并极大地促进了腹部新脂肪细胞的生成。研究人员将这种细胞命名为”年龄富集的定向前脂肪细胞”（CP-As），它似乎是衰老与臭名昭著的中年发福现象之间缺失的生物学联系。
“这是第一个证据，证明我们的腹部随着年龄增长而膨胀，是因为脂肪祖细胞大量产生新的脂肪细胞，”希望之城分子与细胞内分泌学系主任Adolfo Garcia-Ocana说道，他不是主要作者，但在相关新闻稿中被引用。
新问题的新干细胞
这一发现始于一个谜题。几十年来，传统观点认为身体制造新脂肪细胞的能力会随着年龄增长而下降。大多数成体干细胞，从肌肉到骨骼再到神经组织，都会随着岁月流逝而失去增殖和分化能力。然而，Wang的团队在脂肪组织中发现了相反的情况。
研究人员使用一种名为AdipoChaser谱系追踪的技术，在小鼠体内标记成熟脂肪细胞，并追踪在不同年龄时有多少新脂肪细胞形成。结果令人震惊：在年轻小鼠（2.5个月大，大致相当于人类青少年）中，几乎没有新的脂肪细胞生成。但到了9个月大（相当于人类30多岁）时，68%的内脏脂肪细胞是新生成的。到了12个月大（相当于人类40岁出头）时，这一数字攀升至82%。
“这告诉我们，干细胞隔室本身正在发生根本性的变化，”Wang在一份声明中表示。
研究团队对年轻和中年小鼠内脏脂肪中超过15,000个脂肪祖细胞（APCs）进行了单细胞RNA测序，以找出变化所在。分析揭示了五个不同的亚群。其中之一，CP-A，在年轻小鼠中几乎不存在，但在12个月大时占所有APC的近34%，然后在老年期（18个月）急剧下降到不到2%。
功能上的差异是巨大的：与年轻动物中最接近的等效细胞相比，CP-A的增殖能力高出四倍以上，产生的脂肪细胞多出六倍。当将中年小鼠的CP-A移植到年轻宿主中时，它们继续以高速率生产脂肪，脂肪制造能力是细胞本身固有的，而非由衰老的身体环境驱动。
LIFR开关
寻找CP-A如此活跃的原因，最终找到了一个名为LIFR（白血病抑制因子受体）的受体，它是这些细胞表面表达最高的标志物。LIFR激活JAK-STAT3信号通路，这是细胞增殖和分化的一个众所周知驱动因素。
Wang的团队表明，LIFR信号在功能上是CP-A活性所必需的。当他们用EC359（一种已为其他适应症开发的实验性LIFR抑制剂）治疗小鼠时，CP-A驱动的脂肪形成在内脏脂肪中被阻断，而不影响皮下脂肪。重要的是，该药物对年轻小鼠没有影响，因为它们的脂肪细胞依赖不同的信号。
“虽然年轻小鼠不需要这种信号来制造脂肪，但老年小鼠需要，”Wang说。
从小鼠到人类
研究人员证实，CP-A样细胞也存在于人类组织中。对不同年龄人类供体的内脏白色脂肪组织进行的单细胞RNA测序和流式细胞术显示，LIFR高表达细胞与年龄呈正相关（r = 0.82，p = 0.045）。免疫荧光证实，LIFR阳性细胞在人类内脏脂肪中随年龄增长而增加。
该研究主要在雄性小鼠中进行，雌性小鼠仅表现出中等程度的体重增加，而人类数据是相关性的，而非功能性的。尚未在人类细胞中进行直接的LIFR扰动实验，这意味着在人类中的治疗潜力仍未得到证实。LIFR参与其他生理过程，系统性阻断可能具有在此背景下尚未探索的副作用。
更大的图景
这项工作挑战了脂肪生成随年龄增长而减慢的长期假设。先前使用2D培养系统的研究表明APC会丧失能力，但Wang的体内谱系追踪和3D方法讲述了不同的故事。CP-A现象是内脏脂肪特有的，内脏脂肪包裹着内部器官，与代谢疾病的关系最为密切，这解释了为什么腹部脂肪会随年龄增长而不成比例地增加。
该研究还关注了脂肪干细胞的一个独特特征：与几乎所有其他成体干细胞类型不同，APC随年龄增长而获得能力，而非丧失能力。这使得它们成为不仅理解年龄相关代谢疾病，而且潜在地成为干预的目标。
“我们发现身体的脂肪制造过程是由LIFR驱动的，”Wang说。”虽然年轻小鼠不需要这种信号来制造脂肪，但老年小鼠需要。”
该论文发表在《科学》杂志，第388卷，第6745期，eadj0430号文章（DOI：10.1126/science.adj0430）。Jeon和Kim的配套观点文章刊登在同一期上。第一作者Guan Wang（希望之城）和Gaoyan Li（加州大学洛杉矶分校）对这项工作做出了同等贡献，这项研究涉及来自希望之城、加州大学洛杉矶分校和巴克衰老研究所的22位合著者。
婷 翻译