阿尔茨海默病研究在过去五年中经历了深刻的变革。历史上首次出现了能够改变疾病生物学进程而不仅仅是控制症状的治疗方法。血液检测可以在认知衰退前数年检测出病理变化。而对疾病驱动因素的理解——曾经局限于淀粉样蛋白和tau蛋白两种蛋白质——已经扩展到涵盖免疫系统、血管生物学和遗传学，这些正在重塑治疗管道。
7月9日发表在《细胞》杂志（DOI：10.1016/j.cell.2026.06.006）上的全面综述由圣路易斯华盛顿大学的Michelle D. Rudman、Jason D. Ulrich和David M. Holtzman撰写，对这一变革性图景进行了综合。这篇长达32页的综述确定了推动该领域发展的四个关键领域：敏感且特异的生物标志物、验证淀粉样蛋白假说的疾病修饰疗法、罕见保护性APOE变体的发现，以及先天性和适应性免疫系统均积极参与神经退行性过程的认识。
淀粉样蛋白：从假说到临床验证
最重要的变化是临床层面的。FDA批准lecanemab（Leqembi）和donanemab（Kisunla）——这两种抗淀粉样蛋白抗体可将认知衰退速度减缓27%至35%——代表了阿尔茨海默病首批疾病修饰疗法。经过数十年的临床试验失败，这些结果为淀粉样蛋白假说作为致病级联反应的启动机制提供了有力支持，同时也明确指出仅清除淀粉样蛋白不足以阻止或逆转已建立的疾病。
“淀粉样蛋白积累大约在认知障碍出现前20年就开始了，”作者指出。抗淀粉样蛋白抗体现在被认为在早期给药时效果最佳，即在明显的tau蛋白病理和神经退行性变形成之前。综述承认了治疗的局限性：淀粉样蛋白相关成像异常（ARIA-E和ARIA-H）仍然是重要的临床问题，而适中的效应量意味着患者仍会进展，只是速度较慢。
Tau蛋白：下一个治疗前沿
如果说淀粉样蛋白启动了疾病，那么tau蛋白就是疾病进展的驱动者。tau蛋白病理——过度磷酸化的tau蛋白聚集形成神经原纤维缠结——与神经退行性变和认知衰退的相关性比单独淀粉样蛋白负荷更为密切。该综述将抗tau疗法定位为阿尔茨海默病治疗的下一个主要前沿，tau蛋白免疫疗法、反义寡核苷酸和聚集抑制剂均处于不同的临床开发阶段。
淀粉样蛋白与tau蛋白之间的相互作用是当前模型的核心：淀粉样蛋白病理被认为会触发或加速tau蛋白病理，而在此级联反应的任何一点进行干预都可能带来益处。针对这两种蛋白的联合治疗被认为是最有可能获得最佳结果的途径。
神经炎症：超越小胶质细胞
该综述列举的最重要概念进展之一是对阿尔茨海默病中神经炎症的扩展认识。该领域已经远远超越了将小胶质细胞仅仅视为反应性细胞（清除碎片和响应病理）的观点，转而认识到活跃的免疫失调是核心疾病机制。
综述强调了先天性和适应性免疫系统的参与。TREM2（一种在小胶质细胞上表达的受体）已成为阿尔茨海默病中小胶质细胞功能的关键调节因子，TREM2激动性抗体是目前正在开发的免疫调节方法之一。适应性免疫系统——T细胞和B细胞——越来越被认为发挥了超越偶然浸润的作用。
APOE：保护性变体重写遗传规则
APOE基因中罕见保护性变体的发现——最著名的是基督城突变——具有变革性意义。APOE4是迟发性阿尔茨海默病最强的遗传风险因素，而理解保护性变体如何降低风险正在开辟全新的治疗策略。该综述讨论了通过遗传和药理学方法模拟这些保护效应的努力。
当前管道和未来方向
该综述将当前时代描述为疾病修饰疗法验证的时代。经过数十年的临床试验失败，该领域现在拥有了经过验证的靶点（淀粉样蛋白）、经过验证的模态（抗体）和经过验证的生物标志物框架（血浆p-tau217），用于患者选择和监测。
正在推进的方向包括具有改进安全性特性的第三代抗淀粉样蛋白抗体、tau蛋白免疫疗法、抗炎药物、从糖尿病领域重新利用的GLP-1受体激动剂以及抗tau反义寡核苷酸。作者还强调联合治疗是最有可能的前进道路——类似于癌症或HIV，在这些领域多靶点方法是标准做法。
“最大的希望之一，”作者总结道，”是阿尔茨海默病最终不仅变得可治疗，而且通过早期生物标志物筛查和临床前阶段的干预变得可预防。”
该综述可在CC BY-NC-ND 4.0开放获取许可下获取。
婷 翻译
来源： Rudman, M.D., Ulrich, J.D., & Holtzman, D.M. “Recent advances in Alzheimer’s disease: From molecular mechanisms to therapeutic strategies.” Cell 189(14), 4193-4224 (2026). DOI：10.1016/j.cell.2026.06.006