RNA編集療法がデュシェンヌ型筋ジストロフィーの臨床試験に初めて導入され、初期データはその有効性を示唆している。
LEAPER 2.0と呼ばれ、LE051という薬剤候補として投与されるこの治療法は、サーキュラーRNAを使用して体内のRNA編集酵素をリクルートし、ジストロフィン遺伝子の病原性変異をスキップする。7月9日に Cell（DOI: 10.1016/j.cell.2026.05.030）に掲載された研究で、北京大学、昆明理工大学、上海小児医療センターの研究者らは、非ヒト霊長類と、デュシェンヌ症の男児3名を対象とした初めてのヒト試験の両方のデータを報告している。
結果は、用量依存的なエクソンスキッピング、検出可能なジストロフィン回復、そしてタンパク質レベルのみから予測される以上の機能改善を示している。
直鎖から環状へ
LEAPERプラットフォーム（Leveraging Endogenous ADAR for Programmable Editing of RNAの略）は、2019年に初めて報告された。オリジナル版は直鎖RNAを使用してADAR酵素をリクルートし、標的メッセンジャーRNA内のアデノシンをイノシンに変換する。リボソームはイノシンをグアノシンとして読み取るため、スプライスシグナルが効果的に変化し、エクソンスキッピングが誘導される。
2.0版では、リクルートRNAが環状化されるという重要な構造的変更が導入されている。サーキュラーRNAはエキソヌクレアーゼによる分解に耐性があり、細胞内ではるかに高い安定性を持つ。その結果、直鎖の前身と比較して約3倍の編集効率が得られ、オフターゲット編集は低減される。さらに、サーキュラーRNAは二重のメカニズム、すなわちADAR依存的なスプライス調節エレメントの編集と、ADAR非依存的なスプライソソーム集合の物理的ブロックの両方で機能するようである。
「環状構造は持続時間が長いだけでなく、スプライソソームとの関わり方も異なることがわかりました」と、北京大学バイオメディカル・パイオニアリング・イノベーションセンターの魏文勝教授（責任著者）は述べた。「この二重メカニズムにより、中程度の編集レベルでも不釣り合いなほどの機能的恩恵が得られる理由が説明できるかもしれません。」
非ヒト霊長類データ：単回投与、18ヶ月の効果
研究者らはまず、デュシェンヌ患者の約13％に適用可能なジストロフィン遺伝子のエクソン51を標的とするLE051を、エクソン50に7塩基対の欠失を持つ非ヒト霊長類モデルで試験した。筋向性AAVキャプシド変異体であるMyoAAV 4Eを介して単回静脈内投与したところ、8週間で大腿四頭筋で31％、上腕三頭筋で62％のエクソンスキッピング率が得られた。
筋組織におけるジストロフィンタンパク質は野生型レベルの約3〜7％に達し、臨床的に意味のある効果に通常必要とされる15〜20％の閾値を下回っていたが、運動機能の改善は少なくとも18ヶ月間持続した。歩行距離が延び、歩容が改善し、動物は腹臥位および背臥位からより速く立ち上がった。抗ジストロフィン免疫応答は検出されず、これは一部の患者で免疫反応を引き起こしているAAVマイクロジストロフィン遺伝子治療に対する重要な利点である。
初めてのヒトデータ：3人の男児、早期の機能改善
初めてのヒト試験（NCT06900049）は、上海小児医療センターで実施された医師主導研究であり、デュシェンヌ症でエクソン51スキッピングが適用可能な変異を持つ4〜8歳の男児3名が登録された。2名は低用量の2×10¹³ベクターゲノム/kgを、3人目は高用量の5×10¹³ vg/kgを投与された。
8週間後、高用量患者の筋生検では、質量分析により2％以上のジストロフィン回復が認められた。低用量患者2名はより低いレベルでのエクソンスキッピングを示した。用量制限毒性は認められなかった。すべての有害事象はGrade 1で一過性であり、頭痛、腹痛、吐き気、嘔吐で、臨床的に有意な肝酵素上昇は認められなかった。
機能面では、結果は顕著であった。3名全員が6ヶ月後のノーススター歩行評価（NSAA）で8ポイントの改善を示し、2名は最高スコアに達した。改善は6〜12ヶ月の追跡期間を通じて維持された。6分間歩行テストは平均96メートル改善した。高用量患者では、筋損傷のマーカーであるクレアチンキナーゼ値が60％低下した。心肺機能（努力性肺活量、ピークVO2）の早期改善も認められた。
「機能改善は、バルク組織で検出されたジストロフィン回復レベルに比べて不釣り合いです」と、試験の治験責任医師である上海小児医療センターの王基文博士は述べた。「これは不均一な発現、すなわちジストロフィンレベルの高い筋線維の小さなクラスターが機能回復を促進していることを反映している可能性があります。」
競合状況
LEAPER 2.0は、デュシェンヌ治療分野の混雑した領域に参入する。エテプリルセンやカシメルセンなどのアンチセンスオリゴヌクレオチドは、週1回の静脈内注入が必要であり、せいぜい中程度の効果しか得られない。AAVベースのマイクロジストロフィン遺伝子治療は、短縮型ジストロフィン遺伝子を送達するが、抗ジストロフィン免疫応答や発現タンパク質のサイズ制限によって複雑化している。CRISPRベースのアプローチは、オフターゲットDNA編集や細菌ヌクレアーゼによる免疫原性の懸念を伴う。
LEAPER 2.0はこれらの問題のいくつかを回避している。内在性ADAR酵素に依存するため、外来タンパク質は送達されず、免疫原性が低減される。サーキュラーRNAカーゴは完全長ジストロフィンコード配列よりも小さく、効率的なAAVパッケージングが可能である。また、DNAではなくRNAを編集するため、意図しない影響は一過性である。
今後の展望
現在進行中の第1相試験では、合計最大12名の患者が登録され、2026年12月に完了予定である。Cell論文では、他のエクソンへの拡大と、複数のエクソンを同時にスキップできるコンビナトリアルarRNAの開発について明示的に議論されており、後続候補のパイプラインが示唆されている。
しかし、サンプルサイズが3名と小さいこと、およびジストロフィン回復レベルが中程度であることから、これらの早期の機能改善はより大規模な対照試験で再現される必要がある。ヒトにおける12ヶ月を超える持続性も不明であるが、18ヶ月までの非ヒト霊長類データは有望である。デュシェンヌ患者の約87％はエクソン51スキッピングが適用可能でない変異を有しており、他のエクソンを標的とする追加のLEAPER候補の開発が必要である。
本プラットフォームを事業化している北京に拠点を置くスピンアウト企業Leaper Bio Inc.は、正式な第2相または第3相開発計画をまだ開示していないが、著者らはエクソンスキッピング効率がベクターコピー数とほぼ完全に相関し、高レベルでは毒性なくほぼ100％に達したことから、最適化された投与量または改良されたAAVキャプシドによってさらなる改善の余地があると指摘している。
雅子 訳
出典： Guo, W., Tang, H., Yi, Z. et al. “Long-term reversal of Duchenne muscular dystrophy via circular arRNA-guided exon skipping in monkeys and humans.” Cell 189(14), 4377-4395.e20 (2026). DOI: 10.1016/j.cell.2026.05.030
臨床試験： NCT06900049, “Evaluation of the Safety, Tolerability, and Efficacy of LE051 in Patients with Duchenne Muscular Dystrophy”