一种RNA编辑疗法首次进入杜氏肌营养不良症的临床试验，早期数据表明它有效。
这种名为LEAPER 2.0的疗法，以LE051作为候选药物递送，利用环状RNA招募人体自身的RNA编辑酶，跳过抗肌萎缩蛋白基因中的致病突变。在7月9日发表于Cell（DOI: 10.1016/j.cell.2026.05.030）的一项研究中，来自北京大学、昆明理工大学和上海儿童医学中心的研究人员报告了非人灵长类动物以及一项涉及三名杜氏症男童的首个人体试验的数据。
结果显示剂量依赖性外显子跳跃、可检测的抗肌萎缩蛋白恢复以及功能改善这些改善超出了仅凭适度蛋白质水平所能预测的范围。
从线性到环状
LEAPER平台（Leveraging Endogenous ADAR for Programmable Editing of RNA的缩写）于2019年首次被报道。原始版本使用线性RNA来招募ADAR酶，将目标信使RNA中的腺苷转化为肌苷。核糖体将肌苷读作鸟苷，从而有效改变剪接信号并诱导外显子跳跃。
2.0版本引入了一个关键的结构变化：招募RNA被环化。环状RNA能够抵抗核酸外切酶的降解，使其在细胞内具有更强的稳定性。结果是编辑效率比线性前身提高了大约三倍，同时脱靶编辑更低。此外，环状RNA似乎通过双重机制发挥作用既通过ADAR依赖性方式编辑剪接调控元件，又通过ADAR非依赖性方式物理阻断剪接体的组装。
“我们发现环状结构不仅持续时间更长，而且以不同的方式与剪接体相互作用，”北京大学生物医学前沿创新中心的通讯作者魏文胜教授说。”这种双重机制可能解释了为什么即使适度的编辑水平也能产生不成比例的功能益处。”
非人灵长类动物数据：单次给药，获益持续18个月
研究人员首先在携带外显子50中7个碱基对缺失的非人灵长类动物模型中测试了LE051它靶向抗肌萎缩蛋白基因的外显子51，适用于约13%的杜氏症患者。通过肌肉亲和的AAV衣壳变体MyoAAV 4E单次静脉注射给药后，第8周股四头肌的外显子跳跃率达到31%，肱三头肌达到62%。
肌肉组织中的抗肌萎缩蛋白达到野生型水平的约3%至7%，低于通常认为临床有意义获益所需的15%至20%的阈值，然而运动改善至少持续了18个月。步行距离增加，步态改善，动物从俯卧和仰卧位起身更快。未检测到抗抗肌萎缩蛋白免疫应答，这是相较于AAV微型抗肌萎缩蛋白基因疗法的一个关键优势后者已在一些患者中引发免疫反应。
首个人体数据：三名男童，早期功能改善
首个人体试验（NCT06900049）是一项由研究者发起的、在上海儿童医学中心进行的研究，招募了三名年龄在4至8岁、患有杜氏症且突变适合外显子51跳跃的男童。两名患者接受了每公斤2×10¹³个载体基因组的低剂量；第三名患者接受了每公斤5×10¹³ vg/kg的较高剂量。
第8周时，高剂量患者的肌肉活检通过质谱分析显示抗肌萎缩蛋白恢复超过2%。两名低剂量患者表现出较低水平的外显子跳跃。未发生剂量限制性毒性。所有不良事件均为1级且为一过性头痛、腹痛、恶心、呕吐无临床显著的肝酶升高。
从功能上看，结果令人瞩目。三名患者在6个月时的北极星步行评估（NSAA）中均显示出8分的改善，其中两人达到最高分。改善在6至12个月的随访中得以维持。六分钟步行测试平均提高了96米。在高剂量患者中，肌肉损伤标志物肌酸激酶水平下降了60%。心肺功能（用力肺活量、峰值VO2）的早期改善也有记录。
“功能性改善与我们在大块组织中检测到的抗肌萎缩蛋白恢复水平不成比例，”该试验的主要研究者、上海儿童医学中心的王继文医生说。”这可能反映了异质性表达即小簇具有较高抗肌萎缩蛋白水平的肌纤维驱动了功能拯救。”
竞争格局
LEAPER 2.0进入了一个拥挤的杜氏症治疗领域。反义寡核苷酸（如eteplirsen和casimersen）需要每周静脉输注，最多只能产生适度的获益。基于AAV的微型抗肌萎缩蛋白基因疗法递送截短形式的抗肌萎缩蛋白基因，但一直受到抗抗肌萎缩蛋白免疫应答和所表达蛋白质大小上限的困扰。基于CRISPR的方法则存在脱靶DNA编辑和细菌核酸酶免疫原性的担忧。
LEAPER 2.0避免了其中的几个陷阱。由于它依赖内源性ADAR酶，因此不递送外来蛋白质，降低了免疫原性。环状RNA载荷比全长抗肌萎缩蛋白编码序列更小，允许高效的AAV包装。而且由于该疗法编辑的是RNA而非DNA，任何非预期效应都是暂时的。
未来之路
正在进行的1期试验共招募最多12名患者，预计于2026年12月完成。该Cell论文明确讨论了扩展到其他外显子以及开发能够同时跳跃多个外显子的组合型arRNA的可能性，表明存在一个后续候选药物管线。
然而，样本量小（仅三名患者）以及抗肌萎缩蛋白恢复水平有限意味着这些早期功能改善需要在更大规模的对照试验中得到重复。在人体中超过12个月的持久性也仍然未知，尽管长达18个月的非人灵长类动物数据令人鼓舞。大约87%的杜氏症患者具有不适合外显子51跳跃的突变，需要开发靶向其他外显子的额外LEAPER候选药物。
总部位于北京、负责该平台商业化的衍生公司Leaper Bio Inc.尚未披露正式的2期或3期开发计划，但作者指出，外显子跳跃效率与载体拷贝数几乎完美相关，在高水平下接近100%且无毒性，表明通过优化剂量或改进AAV衣壳有进一步提高的空间。
婷 翻译
来源： Guo, W., Tang, H., Yi, Z. et al. “Long-term reversal of Duchenne muscular dystrophy via circular arRNA-guided exon skipping in monkeys and humans.” Cell 189(14), 4377-4395.e20 (2026). DOI: 10.1016/j.cell.2026.05.030
临床试验： NCT06900049, “Evaluation of the Safety, Tolerability, and Efficacy of LE051 in Patients with Duchenne Muscular Dystrophy”