银屑病影响着全球超过1.25亿人。虽然阻断IL-17通路的生物疗法已经改变了治疗格局，但这些疗法仍然昂贵、需要注射，并且会全身性地抑制免疫系统。7月6日发表在《自然·通讯》上的一项新研究为一种不同的方法打开了大门：通过完全不同的分子靶点实现相同效果的外用乳膏。
Biohub芝加哥和西北大学的研究人员在原代人角质形成细胞（驱动银屑病炎症的皮肤细胞）中进行了全基因组CRISPR敲除筛选，并将其与名为VirtualCRISPR的人工智能框架相结合，确定了两个意想不到的药物靶点：ALOX5（花生四烯酸5-脂氧合酶）和OXTR（催产素受体）。
当研究团队测试了阻断这些靶点的现有药物，齐留通（一种经FDA批准用于哮喘的ALOX5抑制剂）和cligosiban（一种先前为早泄开发的OXTR拮抗剂），作为银屑病小鼠模型的外用治疗时，两者均达到了全身性抗IL-17RA抗体的疗效。
筛选工作原理
研究人员使用Brunello sgRNA文库，靶向约19000个基因，在原代人角质形成细胞中逐一敲除每个基因。经过五次群体倍增后，他们根据表面IL-17RA表达（银屑病关键炎症信号的受体）对细胞进行分选，并对前5%和后5%细胞中的sgRNA进行测序。这揭示了哪些基因在被破坏后会导致角质形成细胞表达更多或更少的IL-17RA。
然而，全基因组筛选会产生数千个候选结果，其中大多数已是已知的调控因子。为了从噪声中分离信号，研究团队部署了VirtualCRISPR，这是一个基于功能基因组学数据训练的大型语言模型。该AI框架回答的问题是：”在Y细胞类型中扰动X基因是否会导致Z表型？”通过优先考虑那些实验富集度高但VirtualCRISPR概率低的基因（意味着它们在IL-17RA调控中的作用是真实的但此前未被理解），研究团队以传统方法所需时间的一小部分就锁定了ALOX5和OXTR。
两个靶点，两种机制
ALOX5产生称为白三烯的脂质介质，这些介质被发现能稳定角质形成细胞表面的IL-17RA。OXTR通过钙依赖性信号传导重新编程细胞代谢，以调节IL-17RA表达。这两个靶点汇聚于同一受体，但通过不同的细胞内在途径。
在咪喹莫特诱导的银屑病样皮炎小鼠模型中，外用齐留通和外用cligosiban均能抑制皮肤炎症，减少致病性Th17和Tc17反应，使巨噬细胞向抗炎表型极化，并使表皮过度增殖正常化。蛋白质组学分析确认了靶点药理作用，并揭示了两种药物均汇聚于抑制中性粒细胞-角质形成细胞炎症回路。
“外用药能匹配全身性生物制剂的疗效这一事实令人鼓舞，”作者指出。”这表明我们可能能够局部治疗银屑病，避免注射的副作用和不便。”
注意事项
该研究处于临床前阶段。咪喹莫特小鼠模型是急性皮肤炎症模型，并非慢性人类银屑病的直接再现。齐留通目前仅获批为哮喘口服片剂，用于银屑病的外用制剂需要单独的临床开发。Cligosiban此前在早泄的IIb期试验中失败，但其安全性被认为可接受，且在皮肤中的作用机制不同。
外用的人体临床试验尚未进行。该团队已提交了涵盖方法和发现的临时专利（US 63/944,804）。
来源
- Zhao, C., Shih, M., Ahmed, S., 等。”AI-guided CRISPR screening reveals therapeutic targets in psoriasis.”《自然·通讯》（2026）. DOI: 10.1038/s41467-026-75249-5. https://www.nature.com/articles/s41467-026-75249-5
- LifeScience.net：预印本列表。https://www.lifescience.net/preprints/10105/ai-guided-crispr-screen-accelerates-discovery-of-n/
婷 翻译