几十年来，免疫蛋白补体C3一直被视为血液中的哨兵，是率先标记病原体以供清除的第一响应者。名古屋大学的一个团队如今证明，它在癌症治疗中最具决定性的作用可能完全发生在局部。决定检查点免疫治疗是否奏效的C3，并非由肝脏产生、在血液中循环的C3，而是肿瘤内部成纤维细胞制造的C3。这一区别极为鲜明：在小鼠中，消除89%的循环C3没有带来任何变化，而一种几乎未影响血液C3水平的基因缺失，却摧毁了治疗的效果。该研究由Yuki Miyai领导，Atsushi Enomoto担任通讯作者，于7月15日发表在《自然·通讯》（Nature Communications）上，其基础是2025年5月发布的一份预印本。
C3的出现早于循环系统：海绵和水母这类完全没有血液的动物也携带这一基因。它是三条补体通路的汇聚点；在哺乳动物体内，约90%的C3由肝细胞产生，以约每分升血浆100毫克的浓度循环。研究人员曾认为血液中的C3就是这种分子的舞台。组织自身制造的C3一直为人所知，但其功能却不清楚。这项新研究认为，由组织局部制造的C3一直在悄然运行着一套完全不同的程序。
小鼠实验清晰地确立了这种分离。团队使用接受抗PD-1抗体治疗的MC-38结肠肿瘤，比较了三种基因情境。肝细胞无法产生C3的小鼠，循环C3减少了89%，但对免疫治疗的反应与对照组完全一致（交互作用P = 0.762）。癌相关成纤维细胞无法产生C3的小鼠，这一缺失仅使循环C3降低约9%，却几乎丧失了大部分治疗反应（P < 0.0001），完全缓解的比值比为0.219，且生存期更短。在肿瘤旁注射C3转化酶抑制剂AMY-101，重现了同样的失败（P = 0.0093），证实治疗所需要的是局部补体激活，而非全身性的补体激活。
这一机制在肿瘤的免疫环境中运转。成纤维细胞制造的C3被裂解为名为iC3b的片段，与髓系细胞表面的补体受体3（CD11b/CD18整合素）结合。这种结合会触发依赖Syk的信号传导，阻止单核细胞黏附和迁移。进入肿瘤的单核细胞减少，分化成的免疫抑制性M2样巨噬细胞也随之减少，而正是这类细胞为肿瘤遮挡T细胞。一旦移除成纤维细胞产生的C3，大门便会敞开：对基因敲除小鼠肿瘤的单细胞分析显示，M2巨噬细胞与耗竭T细胞增多，治疗耐药随之出现。
人类数据指向同样的方向。在名古屋大学医院接受检查点抑制剂治疗的136名非小细胞肺癌患者中，应答者与非应答者的血清C3水平没有统计学差异。但在35份肿瘤标本中，基质（癌细胞周围的支撑组织）内C3的含量与M2巨噬细胞浸润呈负相关（Spearman r = -0.610，P = 0.0001）。肿瘤富含产生C3的成纤维细胞的患者，应答率远高于低C3组，据该校公告前者约半数应答、后者无一应答，且无进展生存期和总生存期均更长。一个收录接受免疫治疗患者的公开数据库也证实了这一生存关联（风险比0.75）。
这一发现在治疗上的含义是，阻断髓系细胞浸润可以挽救耐药肿瘤：在患有天然耐药肿瘤的小鼠中，用抗体清除CD11b阳性髓系细胞，或用部分激动剂ADH-503治疗，均恢复了对抗PD-1的敏感性并延长了生存期。但作者本人也发出了警示：ADH-503在针对已形成的晚期肿瘤患者的临床试验（NCT04060342）中宣告失败。时机或许就是一切；在肿瘤内部提升局部C3，而非在全身范围内追踪髓系细胞，或许才更忠实地再现了生物学的本来机制。
这一发现仍有若干局限。人类队列来自单一中心；生物标志物的划分标准（产生C3的成纤维细胞阳性阈值为20%）在能够指导治疗决策之前，还需在各癌种间实现标准化。《自然·通讯》上的版本为早期访问手稿，完整的分析最初以预印本形式发布。此外，小鼠遗传学证据具有因果性，而人类数据中的关联无论多么一致，仍属于相关性。
这项研究的价值在于提供了一种解读古老分子的新方式。C3在血液出现之前就已进化出来，这表明它最初的工作就是局部的，就地完成，一个组织接一个组织地进行。而在肿瘤中，这一古老的局部功能恰恰是决定检查点药物是否起效的开关。医生们使用了数十年的C3血液检测，测的其实是错误的那一部分。研究团队表示，下一步是弄清如何在肿瘤内部提高C3水平，以及何时着手。
婷 翻译
来源：Miyai, Y. et al. Local, but not circulating, complement C3 shapes immune checkpoint blockade efficacy by controlling myeloid cell infiltration. Nature Communications (2026). DOI: 10.1038/s41467-026-75542-3. Preprint: bioRxiv 10.1101/2025.05.12.653608. Nagoya University press release, July 22, 2026.