每一位肿瘤学家都遇到过这个谜题。一名每天抽两包烟、持续50年的患者在85岁时死于心脏病发作，肺部却完好无损。另一名不吸烟、跑马拉松、吃羽衣甘蓝的人在42岁时被诊断出四期肺癌。一名女性继承了本应几乎必然导致乳腺癌的BRCA1突变，却活到了90岁，从未听过”恶性肿瘤”这个词。百岁老人完全避开了这种疾病，尽管癌症风险随着每一个生日稳步上升。
癌症研究历史上只问了一个问题：是什么导致了它？答案硕果累累。我们了解致癌物、癌基因、肿瘤抑制通路、染色体重排。但因果关系并非全部。如果是的话，每个携带BRCA突变的人都会得乳腺癌，每个长期吸烟者都会得肺癌。事实并非如此。还有其他因素在起作用。
越来越多的科学家认为，这个因素可能存在于一类称为自身抗体的免疫蛋白中。一个名为ATLAS的大胆新国际项目，获得癌症大挑战计划高达2500万美元的资助，正准备揭开这个谜团。
翻转问题
ATLAS是Antibody Tracking for Long-term Avoidance and Surveillance（长期规避与监测抗体追踪）的缩写。它是今年由美国国家癌症研究所和英国癌症研究中心于2020年共同创立的全球资助计划”癌症大挑战”选出的五个研究团队之一。五个团队的总投资为1.25亿美元。但ATLAS占据了一个独特的概念空间：姐妹团队研究癌症的新驱动因素，而ATLAS明确致力于理解为什么癌症不会发生。
“癌症规避挑战将传统的癌症研究彻底颠覆，”该计划指出，”它追问为什么有些人尽管面临高风险——无论是由于遗传还是环境易感性——却不患癌症。”
该团队将由巴黎内克尔儿童医院Imagine研究所的Paul Bastard博士领导。但该项目的知识支柱及其最著名的美国人物是HHMI研究员、美国国家科学院和美国国家医学科学院成员Jean-Laurent Casanova博士。2026年7月1日，Casanova将他的整个实验室从洛克菲勒大学迁至达拉斯的德克萨斯大学西南医学中心，带去了40多名科学家、实习生和学生。此次搬迁得到了德克萨斯州500万美元的州长大学研究计划资助。Casanova最近还获得了2026年Mechthild Esser Nemmers医学科学奖和2025年诺和诺德奖，这是生物医学研究领域的两个最高荣誉。
自身抗体：身体的双刃剑
要理解ATLAS在追踪什么，首先需要了解人体免疫系统的一个奇特特征。人类携带数十亿种不同的抗体，这些由B细胞产生的蛋白质几乎可以结合任何分子形状。这些抗体中的大多数旨在识别外来入侵者：病毒、细菌、真菌、毒素。但其中一小部分，由于随机机会或免疫耐受的破坏，会识别身体自身的分子。这些就是自身抗体。
在狼疮或类风湿关节炎等自身免疫性疾病中，自身抗体是反派。它们攻击健康组织，引起慢性炎症和器官损伤。但Casanova和他的同事在过去几年中证明了情况更为复杂。在COVID-19大流行期间，他的团队发现，大约10%到15%出现危及生命的COVID-19的人携带中和I型干扰素（免疫系统抗病毒防御的第一道防线）的自身抗体[1]。这些自身抗体在感染前就已存在。它们没有在通常意义上引起疾病，但使关键的保护机制失效，将本应是轻微的疾病变成了致命的疾病。
这一发现颠覆了对自身抗体的传统理解。它表明自身抗体可以充当”隐藏”的风险因素，在无声无息中削弱特定的免疫功能，而不产生自身免疫疾病的明显症状。这提出了一个发人深省的问题：如果自身抗体可以使对病毒的免疫反应失效，它们是否也能使对癌症的免疫反应失效？
假说
ATLAS团队的核心假说是，癌症就像病毒感染一样，需要免疫系统的许可。人体的免疫监视系统不断巡逻异常细胞，大多数早期肿瘤在临床可检测之前就被清除了。但如果某些自身抗体中和了该监视系统的关键组成部分，肿瘤就可能逃脱。相反，一些自身抗体可能实际上增强抗肿瘤免疫力，提供传统风险模型无法解释的保护。
“有充分的证据表明免疫系统在癌症中扮演着重要角色，”Casanova说。”我们的工作是确定是否存在能够提供癌症保护或影响癌症结果的自身抗体，这些知识可能对癌症风险评估和治疗产生深远影响。”
该团队在《细胞》杂志发表的一篇评论文章中阐述了这一框架[2]，描述了系统性地分析独特人群抗体库并构建首个全面的癌症抗体图谱的计划。
研究队列
为了区分保护性自身抗体和有害自身抗体，ATLAS将研究几个精心选择的群体。第一组是那些以某种方式避开了肺癌的重度吸烟者。这些”超级规避者”对传统的风险评估提出了直接挑战。如果自身抗体解释了他们的保护作用，识别这些抗体可能为新的预防疗法指明方向。
第二组是百岁老人和其他没有患癌症的非常年长者。癌症风险随着年龄增长而急剧增加，因此在没有癌症诊断的情况下活到100岁的人很可能受益于某种形式的生物保护。研究他们的免疫特征可能会揭示那些随着年龄增长而变得更有效（而不是更无效）的自身抗体。
第三组是同卵和异卵双胞胎，其中一人患了癌症，另一人没有。由于同卵双胞胎几乎共享所有DNA，他们之间的任何免疫差异很可能是环境或表观遗传的。如果保护性自身抗体出现在未患癌症的双胞胎身上，而没有出现在患病的双胞胎身上，那就构成了一个强有力的信号。
最后，该团队将研究免疫治疗前、治疗中和治疗后的癌症患者。免疫治疗通过释放免疫系统攻击肿瘤来发挥作用，但只在少数患者中成功。通过追踪整个治疗过程中的自身抗体特征，该团队希望识别哪些自身抗体预示着良好的反应，哪些预示着耐药性。
构建图谱
技术挑战是巨大的。每个人都在一生暴露中建立了独特的抗体库。在蛋白质组规模上，对数万人进行这些抗体库的分析，需要蛋白质微阵列和噬菌体免疫沉淀测序（PhIP-Seq）等平台。ATLAS团队包括来自六个国家八个机构的专家，其中包括CDI实验室，其首席科学官Tyler Hulett博士从博士工作以来一直致力于开发抗体分析方法。
“每个人都有自身抗体；它们数十年保持稳定，甚至在同卵双胞胎之间也是独特的，”Hulett指出。”我相信这个团队将证明，抗体不仅对癌症具有保护作用，还会产生允许肿瘤生长的免疫破坏错误。理解这个方程式的两面将改变人们对癌症的理解方式，并揭示新的治疗方法。”
更广阔的愿景
如果ATLAS成功，其影响将远远超出基础生物学。保护性自身抗体可以像单克隆抗体用于传染病一样，被制造并用于高癌症风险人群。有害自身抗体可以通过血浆置换去除或通过药物靶向。自身抗体特征可以成为血液检查的基础，在肿瘤可检测的数年前就标记出升高的癌症风险。
这些都不能保证。该项目面临着巨大的障碍，包括抗体库的巨大多样性以及证明因果关系而非相关性的困难。但提出这个问题本身就代表着研究界对癌症思考方式的转变。
几十年来，该领域一直关注细胞内出了什么问题导致其恶性化。ATLAS提出一个不同的问题：一个人体内有什么运作正常，从而控制住了那个细胞？这是一个源于简单而顽固的观察的问题，数据从未能够解释。为什么有些人本不该健康却保持健康？答案，如果存在的话，就写在他们携带的抗体中。ATLAS打算解读这段代码。
参考文献
1. Bastard P, Rosen LB, Zhang Q, et al. Autoantibodies against type I IFNs in patients with life-threatening COVID-19. Science. 2020;370(6515):eabd4585. doi:10.1126/science.abd4585
2. Bastard P, Casanova JL, Hulett T, et al. The ATLAS Project: Antibody Tracking for Long-term Avoidance and Surveillance. Cell. 2026;S0092-8674(26)00708-7. doi:10.1016/j.cell.2026.06.021
3. Cancer Grand Challenges. ATLAS Team. https://www.cancergrandchallenges.org/atlas. Accessed July 24, 2026.
4. UT Southwestern Medical Center. Autoantibodies could play key role in cancer progression and prevention. July 23, 2026. https://www.utsouthwestern.edu/newsroom/articles/year-2026/july-autoantibodies-cancer-progression-prevention.html
5. UT Southwestern Medical Center. Renowned researcher joining UTSW is among recipients of up to $25 million Cancer Grand Challenges award. March 5, 2026. https://www.utsouthwestern.edu/newsroom/articles/year-2026/march-cancer-grand-challenges-award.html
婷 翻译