万古霉素是迄今开发的最强效抗生素之一，但它正在输掉与粪肠球菌（Enterococcus faecium）的战争。这种细菌可引起院内感染，对免疫低下患者可能致命。它已持续进化出对万古霉素的耐药性，以致在许多临床环境中，医生们认为这种药物已是失效的最后手段。对此类耐药性的标准应对方案是开发新抗生素，但这一过程耗时数年、耗资数十亿美元，且无法保证成功。
冷泉港实验室和斯克里普斯研究所的一个团队在《自然·通讯》（Nature Communications）上发表了一种不同的策略。他们不是寻找新药，而是通过阻断让粪肠球菌产生耐药性的酶，复活了旧药。这种被称为”化学救援”的策略，使用一种名为 pghi-4 的小分子来抑制细菌酶分泌抗原A（SagA），从而剥离细菌的耐药性，恢复万古霉素的杀菌活性。
化学救援的逻辑
抗生素开发的经济性出了名地不利。一种新抗生素上市需花费约10亿至20亿美元，但为防止耐药性又必须谨慎使用，这意味着其收入远低于慢性病治疗药物。因此，大型制药公司已基本放弃抗生素研究，将该领域留给学术实验室和小型生物技术公司。
化学救援通过与现有已获批抗生素配合工作，绕过了这一问题。研究人员不是开发全新机制杀灭细菌的全新分子，而是开发一种辅助剂，它本身几乎没有或完全没有抗菌活性，但能阻断细菌耐药机制，使旧抗生素重新起效的分子。辅助剂与抗生素联合给药；细菌死于它们曾进化出以战胜的同一药物。
这一方法在原理上并不新鲜。阿莫西林与克拉维酸的组合（安灭菌）正是运用了同一逻辑：克拉维酸抑制细菌β-内酰胺酶，保护阿莫西林不被降解。但将这一方法应用于万古霉素耐药性，需要理解一种直到最近才被确认的耐药机制。
靶点：SagA
粪肠球菌通过细胞壁修饰和生物膜形成的组合机制来抵抗万古霉素。酶SagA（分泌抗原A）在这两个过程中都发挥核心作用。它重塑细菌细胞壁，降低万古霉素的结合亲和力，并促进生物膜（抗生素难以穿透的密集细菌群落）的形成。
pghi-4 分子于2020年在冷泉港Moses实验室首次合成，通过结合SagA的活性位点并阻断其酶活性来抑制SagA。没有功能性的SagA，细菌就无法维持其细胞壁耐药性或构建保护性生物膜。万古霉素随后可与其靶点，一种细胞壁前体分子，结合，并按设计初衷破坏细胞壁合成。
这一发现得益于一种称为”多样性导向点击化学（DOC）”的化学合成技术，由冷泉港实验室的John Moses开发。DOC可快速构建结构多样的大规模分子库，使研究人员无需逐一合成每个候选分子即可筛选针对特定蛋白质靶标的活性。Moses实验室的文库目前包含150多种化合物，已用于抗生素耐药性和癌症研究。
实验证据
在实验室培养中，pghi-4 与万古霉素的联合用药恢复了针对万古霉素单药已无法治疗的耐药粪肠球菌分离株的杀灭活性。pghi-4 分子本身未显示出显著抗菌活性，确认其特异性地作为辅助剂发挥作用。
由冷泉港实验室的Moses和斯克里普斯研究所的Howard Hang领导的团队，正在探索相同策略是否对其他耐药病原体有效。耐药结核病是候选靶点之一，化学救援方法正在针对革兰氏阴性菌的耐药机制进行测试。革兰氏阴性菌具有外膜，使其本质上比革兰氏阳性菌粪肠球菌更难治疗。
以不同方式解决管线问题
化学救援的优势在于速度。一种新抗生素候选物在获批前必须经过I期安全性试验、II期疗效试验和大型III期试验，这一过程至少需要十年。而已获批现有抗生素的辅助剂有时可以更高效地进行测试，因为抗生素本身的安全性特征已充分了解。辅助剂是一种新化学实体，因此需要其自身的安全性数据，但联合疗法可以以更短的临床前周期进入II期试验。
“反应开发引领我们发现了一种与抗生素耐药性有关的重要酶的首个抑制剂，”Moses说，”我们不断优化这一过程，以保持我们的分子库与时俱进。”
产生 pghi-4 的基础化学仍在不断产生新的候选物。DOC文库定期通过新反应进行扩展，Moses实验室与从事不同耐药靶点研究的合作者共享该文库。对于每种可以进行结构表征的耐药酶，都有潜在的筛选活动和潜在的辅助剂。
局限性与未知因素
pghi-4 分子仅在体外进行过测试。动物模型研究尚未报告，该联合疗法还需数年才能在人体中进行评估。辅助剂方法还依赖于耐药机制是酶性的且可成药的，并非所有耐药机制都能被小分子阻断。
对于粪肠球菌，对联合疗法本身产生耐药性是一个理论上的担忧，但由于万古霉素和 pghi-4 同时靶向不同的细菌过程，其概率低于单一药物。历史上，联合疗法正是出于这一原因而比单一疗法更持久。
更广泛的启示，Moses说，在于抗生素危机可以从多个方向应对。”未来的治疗可能不是从一种新抗生素开始，而是从一种精心设计的、帮助旧药重新起效的分子开始。”
参考文献： Fam, K.T. et al. Nature Communications (2026). DOI：10.1038/s41467-026-74057-1
信息来源： 冷泉港实验室新闻稿（via ScienceDaily，2026年7月22日）
婷 翻译