一种针对宋内志贺菌（Shigella sonnei）的口服疫苗候选物，在一组被人为感染的美国成人中预防了89%的志贺菌病发病。这一结果来自6月30日发表于《柳叶刀·传染病》的2期临床试验。这是迄今减毒活志贺菌疫苗所报告的最强保护效力信号——而这一领域历经一个多世纪的尝试，至今没有任何获批产品。
不过，支撑这一数字的试验并未按原设计推进。研究期间出现的安全性问题，迫使研究者在试验中途将疫苗剂量减半、终止一个试验组，并收紧入组标准。公布的保护效力合并了两种不同剂量——而疫苗组出现的全部发病病例，都发生在被弃用的那个剂量组。
试验结果
该疫苗代号WRSs2，是一株缺失 senA、senB 和 virG(icsA) 基因的减毒活 S. sonnei，经口服给药。2022年10月至2024年1月期间，埃默里大学与辛辛那提儿童医院医疗中心共入组108名健康成人，年龄18至49岁，且对 S. sonnei 的既存免疫水平较低。
其中73人进入攻毒阶段：末次接种后28天入住病房，口服约1,500个活的 S. sonnei，5天后接受环丙沙星治疗。
在接种两剂疫苗的34人中，3人发病，由设盲的终点评审委员会裁定。安慰剂组26人中有21人发病，罹患率为81%。据此计算的疫苗保护效力为89%，95%置信区间为71至96。
重症的减少幅度更大：疫苗组34人中1例，安慰剂组26人中18例，保护效力为96%（95%置信区间78–99）。但该分析为事后分析，且采用程序化而非委员会裁定的病例定义，因此权重低于主要结果。
作为参照：早期结合疫苗 S. sonnei-rEPA 在年轻成人现场试验中达到74%的保护效力，但对最低年龄组儿童无保护作用；以色列的一项结合疫苗总体为28%；此前的减毒活疫苗候选WRSs1在泰国攻毒模型中为40%。针对 S. flexneri 2a 的生物偶联疫苗Flexyn2a，在美国攻毒研究中约为30%。
减量是安全性应对，而非设计选择
试验最初设三组：10⁶ CFU（菌落形成单位）两剂组、10⁶ CFU 单剂组、安慰剂组。在69名受试者完成给药后，因有受试者出现3级胃肠道不良反应，独立数据与安全监察委员会（DSMB）被紧急召集。整个试验期间，108名入组者中有6人出现接种后3级不良事件，共触发两次独立的安全性审查。
第一次审查在2023年3月，起因是两名受试者出现重度恶心与腹泻——两人均为肥胖，且均在服用减重药物。方案随之修订：剂量减半至5×10⁵ CFU，单剂组停止入组，随机化比例改为2:1，BMI高于40或正在服用减重药物者被排除在外。
2024年1月的第二次暂停，源于另外4例3级事件，其中2例与并发的新冠或诺如病毒感染有关。此次未再作方案调整。试验中未出现与疫苗相关的严重不良事件，也无死亡病例，所有受影响者均耐受了第二剂接种。
这对保护效力结果的影响不容忽视。主要比较合并了两个剂量水平，但分层数据差异显著：3例突破性发病全部出现在接受两剂10⁶ CFU的16人中；接受减量后5×10⁵ CFU的18人中无一发病；接受单剂10⁶ CFU的13人中同样无一发病。这些分组数据属探索性质，检验效能不足，不能作为任何正式结论的依据。但它们正是作者建议后续开发采用低剂量的原因。
本刊认为，这些数据也使合并得出的89%成为一个比表面看来更脆弱的试验概括。该数字把”16人中3例失败”的剂量与”18人中0例”的剂量做了平均，而样本量远不足以判断这一差异是真实存在还是随机波动。要么两种剂量表现确有不同——那么合并数值描述的是一种无人计划采用的方案；要么并无不同——那么将两者分开的那次安全性修订，才是本试验中更具决定意义的事件。论文对上述事实作了清晰报告，但并未得出这一结论。该结论属于本刊。
免疫学数据还提供了一个细节：抗体滴度在首剂后约两周达峰，第二剂后未再上升。作者据此认为，在该模型中第二剂并未带来明确获益。
志贺菌为何是难攻的靶点
志贺菌病通过被粪便污染的食物、水和物体表面传播，也可经性接触传播，表现为炎症性腹泻、发热和腹部绞痛。其疾病负担集中于中低收入国家，1至5岁儿童占据了大部分病例与死亡。
菌种分布进一步增加了部署难度。WRSs2所针对的 S. sonnei 在高收入国家占主导；而在死亡率最高的地区，占主导的是 S. flexneri。作者指出，若要用于全球，需要一种同时覆盖 S. sonnei 与 S. flexneri 2a、3a、6 的多价候选疫苗。
更有力的理由是耐药性。美国疾病控制与预防中心（CDC）估计，美国每年约有45万例感染，其中约24.2万例对抗菌药物耐药。更值得注意的是趋势：CDC于2026年发表的监测数据显示，广泛耐药（XDR）分离株的占比从2011–2015年间的零，上升至2023年的8.5%。XDR指对氨苄西林、阿奇霉素、头孢曲松、环丙沙星及复方新诺明同时耐药，目前尚无FDA批准的口服抗菌药可用于治疗。而在 S. flexneri 分离株中，XDR占比约为整体监测水平的两倍——这恰恰是 S. sonnei 疫苗无法覆盖的菌种。
保护效力不等于实际效果
试验作者对结果的适用边界相当坦率。口服活疫苗候选物在高收入地区以外屡有失败记录：减毒活疫苗SC602在美国成人中显示出保护作用，但在孟加拉国的试验中排菌不足、免疫原性偏弱。肠道菌群、营养状况、既往暴露、合并感染以及环境性肠病的差异，都可能是原因。作者写道，人体控制感染模型无法涵盖这种异质性；而该疫苗尚未在儿童或任何流行地区人群中试验过。
另有两项局限值得提及。其一，接种与攻毒之间仅间隔28天，因此无法就保护持续时间作出任何判断。其二，一名安慰剂组受试者在第二剂安慰剂后两周检出疫苗株阳性——作者无法确定这属于实验室假象，还是活疫苗株在人与人之间的真实传播，并将其列为解读排菌数据时的警示。
与这些保留意见相对的，是一项现实优势。口服疫苗无需受过训练的注射人员，无需无菌器械，所需冷链条件也低于注射剂型。作者据此认为，它更适合部署在疾病负担最集中的资源有限地区——前提是它在那里确实有效。
下一步
作者建议后续评估采用5×10⁵ CFU剂量，并呼吁在流行地区人群（包括幼儿）中开展试验，同时研究保护持续时间、对其他血清型的交叉保护，以及与常规儿童疫苗的联合接种。在儿童中，剂量与接种程序很可能还需进一步优化。
这项试验确立的是一项原理验证：可以通过口服途径诱导针对 Shigella 的肠道免疫，且保护力度可以很大。它没有确立的是，同样的结果能否出现在一名孟加拉国幼儿身上——那里的肠道菌群不同，自然暴露反复发生，也没有住院病房。填补这一差距，正是未来数年的工作。