研究者らは初めて、境界性パーソナリティ障害（BPD）の特定の遺伝的リスク要因を特定した。この障害は人口の最大2％に影響を与えるが、精神医学遺伝学の分野ではこれまでほとんど注目されてこなかった。
7月20日に『Nature Genetics』に掲載されたこの研究では、27の独立したコホートのデータを統合し、BPDのゲノムワイド関連解析（GWAS）を実施した。1万2339件のBPD症例と100万人以上の対照群を解析した結果、この障害に関連する11の遺伝子座と9つの機能遺伝子が特定された。
「この障害は精神医学遺伝学の観点からは十分に研究されてこなかった」と、本研究の筆頭著者であるドイツ・マンハイムの中央精神保健研究所のファビアン・シュトライト氏は述べた。
遺伝子解析を困難にしてきた障害
BPDは、感情の不安定性、 turbulent な対人関係、歪んだ自己イメージ、衝動的な行動を特徴とする。患者はしばしば入院を必要とする急性の危機期を経験する。女性は男性の約3倍の頻度で診断される。
有病率と遺伝率の高さにもかかわらず――双生児研究や家族研究では遺伝要因がリスクの46～69％を占めると推定されている――この障害は遺伝子解析に頑固に抵抗してきた。2017年にWittらが発表した唯一の過去のGWASでは、有意な変異はまったく見つからなかった。
サンプルサイズが最大の障壁であった。BPDはうつ病や統合失調症よりも一般的ではなく、危機に駆動され頻繁な入院を伴うという障害の性質上、研究のための多数の参加者を募集することは特に困難である。
「これまでこの疾患に関する大規模な研究は事実上行われておらず、以前の状況から比べると飛躍的な進歩だ」と、本研究には関与していないエディンバラ大学の精神科医アンドリュー・マッキントッシュ氏は述べた。
数字が示すもの
発見段階の解析では、1万2339件のBPD症例と101万7698人の対照群において600万以上の遺伝子マーカーが調査され、臨床コホートとバイオバンク記録の両方から抽出されたサンプルが用いられた。これにより6つの有意な遺伝子座が特定された。685件のBPD症例と10万7750人の対照群からなる独立した再現サンプルにより、6つすべてが確認された。
統合メタ解析により、まだ独立して再現されていない5つの追加遺伝子座が加わり、合計11となった。
一塩基多型（SNP）ベースの遺伝率推定値――一般的な遺伝子変異に起因する inherited risk の割合――は約17％であった。これは双生児研究による46～69％よりも大幅に低いが、このギャップは多遺伝子性精神医学的特性では典型的である。一般的なSNPが遺伝的全体像の一部しか説明できないことを反映しており、稀な変異、遺伝子と環境の相互作用、エピジェネティック要因が残りに寄与している可能性が高い。
生物学的な手がかり
特定された9つの機能遺伝子は、関連する遺伝子座の内部または近傍に位置する。即座の臨床的意義は限られており、これらの知見が診断テストや標的治療に直結するわけではないが、BPDの生物学を理解するための最初の分子的入り口を提供する。
比較として、統合失調症の遺伝的構造は、一貫した生物学的経路を明らかにするまでに10年以上の大規模GWAS研究を要したが、現在ではシナプス機能と神経発達に関連していることが示されている。BPD遺伝学はこれと同等の初期段階にある。
一般的な変異によって説明される控えめな遺伝率は、環境要因――小児期のトラウマ、無効化、愛着障害――の重要性も強調しており、これらは疫学研究から確立されたリスク要因である。遺伝と環境は、「決して単独で全体像を説明したり描き出したりすることはできない」とシュトライト氏は指摘した。
「これは遺伝学が非常に重要な障害だが、決して全体像を説明したり描き出したりすることはできない」と同氏は述べた。
今後の展開
11の遺伝子座は機能特性評価――どの遺伝子が、どの脳領域で、どの生物学的経路を通じて影響を受けているかを理解すること――を必要としている。再現されていない5つの遺伝子座は、追加のコホートでの独立した確認が必要である。
この研究はまた、より多様なサンプリングの必要性を強調している。すべての参加者はヨーロッパ系であり、精神医学GWASでは典型的であるが、これにより知見の一般化可能性が制限される。
それでも、1週間前には確認された遺伝的関連がゼロだった障害にとって、進歩は substantial である。BPD遺伝学は、統合失調症、双極性障害、うつ病、自閉症と並んで、精神医学ゲノミクスの拡大する地図に加わった。これらの障害はそれぞれ、白紙の状態から生物学的仮説へと移行するために、同様の閾値を超える研究を必要とした。
雅子 訳