几十年来，亨廷顿病研究一直聚焦于一个目标：降低有毒的亨廷顿蛋白水平。这一策略在直觉上是合理的——该疾病由HTT基因中CAG三核苷酸重复序列的扩增引起，产生一种错误折叠、易于聚集的蛋白——但最著名的亨廷顿蛋白降低疗法tominersen在2021年因使患者病情恶化而被叫停于III期临床试验。
现在，越来越多的证据指向一个根本不同的目标：不是蛋白质本身，而是随着时间的推移逐渐延长神经元内CAG重复序列的DNA修复机制。这一新兴范式的核心是MSH3，它是DNA错配修复通路中的一种蛋白质，驱动研究人员所称的”体细胞扩增”——即遗传重复序列缓慢的、细胞类型特异性的增长，这种增长与疾病的发病和进展的相关性远高于出生时测量的重复长度。
“该领域正在经历一场真正的范式转变，”布罗德研究所和哈佛医学院的遗传学家Steven McCarroll说，他的实验室在2025年发表了一篇里程碑式的Cell论文，以单神经元分辨率绘制了CAG扩增图谱。”遗传的重复序列只是起点。杀死细胞的是该重复序列随时间增长的速度。”
两级分子级联反应
McCarroll团队显示，纹状体中等棘状神经元——最易受亨廷顿病病理影响的细胞类型——中HTT基因的CAG重复序列并非静止不变。研究人员对数千个单个神经元的重复长度进行了测序，发现了一致的模式。携带40至80个CAG重复序列的神经元在生物学上似乎是静止的。在大约80个重复序列时，扩增急剧加速，”就像越过瀑布一样，”McCarroll描述道。在大约150个重复序列时，神经元进入短暂的毒性阶段，并在几个月内死亡。
这种扩增的关键驱动因素是MSH3，它与MSH2形成异二聚体（MutS-β复合物），识别由CAG重复序列形成的发夹状DNA结构。在正常细胞中，错配修复系统会纠正此类结构。在亨廷顿病神经元中，修复过程出错并添加额外的CAG拷贝。一种竞争性核酸酶FAN1通常通过结合MLH1和阻断扩增来对抗MSH3，但当MSH3水平高或FAN1缺乏时，扩增会加速。
细胞类型特异性令人瞩目。纹状体中间神经元和胶质细胞很少表现出CAG扩增，这解释了为什么MSH3高表达的中等棘状神经元选择性地易受损伤。
MSH3验证链
将MSH3与亨廷顿病进展联系起来的证据贯穿多个独立的研究线。人类遗传学研究表明，MSH3基因中自然发生的变异会改变疾病进展速度（Moss等人，Lancet Neurology，2017年）。在亨廷顿病小鼠模型（携带约185个CAG重复序列的zQ175品系）中敲除Msh3可防止进一步扩增并减轻运动功能衰退（Bates等人，Brain，2024年）。
最直接的治疗证据来自伦敦大学学院Sarah Tabrizi团队的工作，发表于2025年的Science Translational Medicine。在亨廷顿病患者的iPSC衍生纹状体神经元中，靶向MSH3的反义寡核苷酸显示出明确的剂量反应：MSH3减少41%可使扩增率减半；减少83%则可完全停止扩增。
马萨诸塞大学陈医学院的研究人员使用小干扰RNA在亨廷顿病小鼠模型中沉默MSH3，独立证实了这些发现。
Latus Bio登场
转化研究的接力棒现在已由Latus Bio接手，这家总部位于费城的初创公司于2026年5月筹集了9700万美元的A轮融资。其主要候选药物LTS-201（AAV.DB3.miMSH3）是一种一次性腺相关病毒基因疗法，递送一种工程化微RNA，旨在敲低纹状体和皮层中的MSH3表达。
该疗法使用专有的衣壳变体AAV-DB3，在深部脑或脑室内给药后，可强效且特异性地转导中等棘状神经元和皮层投射神经元。Latus Bio计划在2026年第三季度向FDA提交研究性新药申请。
在2025年和2026年美国基因与细胞治疗学会会议上发表的计算模型预测，在症状出现前、CAG重复序列仍相对较短时早期给予靶向MSH3的疗法，可将运动症状的出现延迟十年以上，MSH3抑制程度是主要的疗效驱动因素。
注意事项：平衡获益与癌症风险
MSH3抑制最显著的担忧是癌症风险。MSH3是保护机体免受某些癌症侵害的错配修复系统的一部分；人类中完全功能丧失与肠息肉和结直肠癌相关。然而，杂合携带者（MSH3减少约50%）似乎健康，小鼠中长达一年的MSH3沉默也未显示明显伤害。即使在超过95%的敲低水平下，处理细胞中的RNA-seq也未显示其他DNA修复通路或致癌信号传导的紊乱。
第二个注意事项来自Bates实验室的小鼠研究：在具有非常长重复序列的动物中，Msh3敲除阻止了进一步扩增，但并未影响亨廷顿蛋白聚集或纹状体转录失调。这意味着早期治疗至关重要；一旦重复序列已经非常长，阻止进一步扩增可能是必要的，但还不够。
“有充分理由认为需要联合方法，”Latus Bio首席科学和医学官Jang-Ho Cha说。”首先冻结扩增，然后清除有毒的亨廷顿蛋白。每种方法都需要独立验证，但该领域正朝着双管齐下的策略发展。”
该公司的时间线将其置于一个竞争格局中，该格局已经包括Skyhawk Therapeutics的口服小分子SKY-0515（现已进入1/2期）和uniQure的亨廷顿蛋白降低基因疗法AMT-130（于2026年6月被FDA接受加速审评）。第一家靶向MSH3的公司Triplet Therapeutics在2022年关闭，因为tominersen的失败动摇了投资者的信心。
对于美国约41,000名有症状的亨廷顿病患者和超过200,000名风险个体而言，从亨廷顿蛋白到重复扩增的转变代表了一个新的科学前沿。治疗策略能否跟进是一个未来几年将回答的问题。
来源
Handsaker RE, 等. “Single-cell CAG repeat sequencing reveals somatic expansion and tipping points in Huntington’s disease.” Cell (2025).
Bunting EL, 等. “MSH3 suppression halts CAG repeat expansion in patient-derived Huntington’s disease neurons.” Science Translational Medicine (2025).
Dolgin E. “Genes offer new clues to stopping Huntington’s disease in its tracks.” Science News, 2026年7月. https://www.sciencenews.org/article/genes-huntingtons-therapy-expansion
婷 翻译