大多数针对代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）,,影响全球约7%人口的严重脂肪肝疾病,,的实验性治疗都直接靶向肝脏，试图减少脂肪堆积、炎症或纤维化。密歇根大学与中国合作者的一项新研究采取了一种根本不同的方法：修复肠道，肝脏便会自愈。
这项发表在《临床研究杂志》上的研究描述了DT-109,,一种基于甘氨酸的三肽（Gly-Gly-Leu），可靶向回肠中产氨的艰难梭菌。通过减少这种细菌的氨产生，该药物可恢复肠道屏障完整性，并阻断驱动肝脏炎症的免疫级联反应。
MASH中的肠肝轴
研究人员确定了连接肠道微生物组与MASH肝损伤的特定因果链。艰难梭菌在人类MASH患者和动物模型的回肠中过度生长。它利用一个名为NirA（亚硝酸还原酶A）的基因产生高水平的氨。这些氨会侵蚀肠上皮内层，减少保护性黏蛋白和紧密连接蛋白，使细菌产物渗漏到血液中。
一旦进入循环系统，氨便到达肝脏，在CD8阳性T细胞中触发转录因子FosB。这会上调CCL5,,一种趋化因子，驱动以穿孔素和颗粒酶B产生增加为特征的细胞毒性T细胞表型，直接炎症和损伤肝组织。
因果链通过多重证据得到证实：NirA敲除的艰难梭菌突变体产生的氨更少，肝损伤也更轻。靶向艰难梭菌的噬菌体疗法也降低了氨和MASH严重程度。直接氨输注导致肠道屏障损伤和肝脏炎症。而清除CD8 T细胞或使用马拉韦罗抑制CCL5则消除了氨诱导的肝损伤。
DT-109结果
口服DT-109可使小鼠艰难梭菌丰度降低约十倍，并抑制细菌NirA介导的氨产生。这恢复了肠道屏障完整性，并减轻了CD8 T细胞驱动的肝脏炎症。
在饮食诱导MASH的食蟹猴中，结果类似：艰难梭菌减少，回肠黏膜完整性恢复，血浆内毒素水平降低，肝脏CD8 T细胞浸润减少，以及正常肝脏组织学恢复。
该药物的药代动力学值得注意：DT-109在口服给药后长达24小时内在肠道中可检测到，但在血浆中未检测到,,这意味着它在肠道内局部作用，无全身暴露。
人体数据
该研究包含两个人类队列，一个队列有44名健康对照者和67名MASH患者（测量MASH中血清CCL5升高），另一个队列有6名健康对照者和6名MASH患者（在肝活检中确认CD8/CCL5/穿孔素阳性细胞）。这些是观察性验证队列；DT-109尚未在人体中给药。
下一步计划
该药物正由密歇根大学衍生公司Diapin Therapeutics开发，该公司持有专利的独家许可。研究人员表示，在将DT-109推进临床试验之前，还需要进行额外的测试。
这项研究代表了MASH治疗方式的观念转变：不是通过药物干预肝脏的代谢途径，而是将肠道微生物组的氨产生作为炎症的上游驱动因素加以靶向。
婷 翻译
来源
[1] Qu, P., Ding, S., Zhang, Y., 等. 「Metabolic dysfunction-associated steatohepatitis exacerbated by Clostridium perfringens-derived ammonia is attenuated by tripeptide DT-109.」Journal of Clinical Investigation, 第136卷第13期, e200522 (2026). DOI: 10.1172/JCI200522
[2] ScienceDaily. 「Experimental DT-109 reverses fatty liver by repairing the gut.」(2026). https://www.sciencedaily.com/releases/2026/07/260711010116.htm