数十年来，帕金森病进展的主流理论认为，错误折叠的α-突触核蛋白在脑内从一个细胞传播到另一个细胞，逐渐摧毁控制运动的的多巴胺神经元。但允许这种传播的分子机制一直未知，直到现在。
由耶鲁大学医学院Stephen M. Strittmatter领导的团队在《自然·通讯》上发表论文，确定了让错误折叠的α-突触核蛋白进入健康多巴胺神经元的细胞表面复合物：两种名为mGluR4和NPDC1的蛋白质之间的合作。当小鼠体内任何一种蛋白质被禁用时，神经退行性变的级联反应就会停止。
发现流程
研究人员对4401种膜蛋白（占细胞表面所有注释蛋白的80%以上）进行了无偏筛选，在HEK293T细胞中表达每种蛋白，并测试生物素标记的α-突触核蛋白原纤维是否会结合。只有16种蛋白质显示出结合活性。最优先的候选者是mGluR4（代谢型谷氨酸受体4）和NPDC1（神经元增殖、分化和控制蛋白1）。
这一选择被证明具有战略性。在黑质致密部——即在帕金森病中死亡的细胞——中，约98%的酪氨酸羟化酶阳性神经元同时表达这两种蛋白质。mGluR4以33纳摩尔的解离常数结合α-突触核蛋白原纤维；NPDC1以80纳摩尔结合。两者均不与单体α-突触核蛋白结合，也不与其他蛋白质的原纤维结合。其特异性非常显著。
它们如何协同工作
mGluR4和NPDC1在细胞表面形成一个物理复合物。NPDC1阻断mGluR4正常的钙信号传导功能，并提供直接结合α-突触核蛋白原纤维的细胞外N端结构域。当共表达时，这两种蛋白质相对于各自单独存在时，大大增强了原纤维结合。
遗传相互作用实验证实了这一功能伙伴关系：缺失任一基因一个拷贝的小鼠（单杂合子）对α-突触核蛋白毒性没有保护作用。但缺失两个基因各一个拷贝的小鼠（双杂合子）表现出显著减少的原纤维结合、减少的磷酸化α-突触核蛋白积累和减少的突触损失。
在小鼠中阻止传播
两个互补的小鼠模型接受了测试。在第一个模型中，将α-突触核蛋白原纤维直接注射到纹状体的播种模型中，敲除mGluR4或NPDC1完全防止了黑质中多巴胺神经元的损失。在野生型小鼠中，注射导致了严重的神经元死亡。在敲除小鼠中，保护作用在统计上非常显著（p < 0.0001）。
在第二个模型中，携带已知会导致帕金森病的基因突变的A53T转基因小鼠，结果更加引人注目。双杂合子或双敲除小鼠表现出显著改善的生存率、完全恢复的握力以及脊髓运动神经元损失的完全预防——尽管α-突触核蛋白持续积累。保护作用在聚集的下游：蛋白质仍然聚集，但毒性被阻断。
可药物化的靶点
这一发现的意义不仅在于确定了机制，还在于靶点的性质。mGluR4是一种GPCR，属于已有获批药物的蛋白质类别。谷氨酸和实验性化合物L-AP4等正构配体可减少α-突触核蛋白原纤维结合，这表明现有的mGluR4调节剂有可能被重新利用。
由于mGluR4-NPDC1复合物位于细胞表面，并且几乎仅在脆弱的多巴胺神经元上表达，靶向它的疗法可能既易于到达又具有特异性。
这一发现为帕金森病的首个疾病修饰治疗打开了大门——帕金森病影响着约110万美国人，每年新增9万例。目前的疗法仅针对症状。
来源
[1] Perez-Canamas， A.， Chen， M.， Almandoz-Gil， L.， et al.《mGluR4–NPDC1 complex mediates alpha-synuclein fibril-induced neurodegeneration.》Nature Communications， Vol. 17(1)， 994 (2025). DOI： 10.1038/s41467-025-67731-3
[2] ScienceDaily.《Yale identifies how Parkinson’s spreads through the brain.》(2026). https：//www.sciencedaily.com/releases/2026/07/260710003529.htm