小细胞肺癌（SCLC）是最致命的癌症之一，五年生存率低于6%。它最初对标准顺铂和依托泊苷化疗反应良好，但几乎每位患者都会在数月内复发性药物耐药性疾病。这种耐药性的遗传驱动因素在很大程度上仍然未知。
由弗莱德·哈钦森癌症中心David MacPherson领导的一个团队现已确定了其中一个驱动因素，以及一种可能的规避方法。利用患者来源异种移植（PDX）小鼠模型中的体内CRISPR筛选，研究人员发现USP22去泛素化酶的缺失是SCLC获得性化疗耐药性的强大驱动因素。
这些发现于2026年7月8日发表在《自然·通讯》上（DOI: 10.1038/s41467-026-75117-2），同时揭示USP22缺失的肿瘤会产生一种可利用的代谢依赖性。
筛选如何运作
传统的药物耐药性研究在塑料培养皿中培养癌细胞，忽略了真实人体中重要的肿瘤微环境和药物渗透动力学。MacPherson团队采用了更具临床相关性的方法：他们将人类SCLC肿瘤植入免疫缺陷小鼠体内，用顺铂-依托泊苷或生理盐水处理它们，并使用靶向约400个基因的CRISPR库来识别哪些基因敲除在重新生长的化疗耐药肿瘤中富集。
结果令人震惊。六个最富集的引导RNA中有五个靶向编码SAGA（Spt-Ada-Gcn5乙酰转移酶）转录共激活复合体成分的基因，其中USP22位居首位。
USP22是一种去除组蛋白H2B和H2A上泛素的去泛素化酶，在转录激活中发挥关键作用。它作为与多种肿瘤类型预后不良相关的”癌症致死”基因特征的一部分而闻名。本研究首次确定USP22缺失（而非获得）是化疗耐药性的驱动因素。
表观遗传重编程
其机制以级联方式展开。USP22缺失导致神经元分化调节因子基因体上的抑制性组蛋白修饰H2AK119单泛素化增加。这种表观遗传变化抑制了神经和神经内分泌基因的表达，包括SCLC中神经内分泌身份的主调控因子，，转录因子ASCL1的靶基因。
结果是DNA损伤反应减弱：细胞对顺铂-依托泊苷治疗表现出γH2AX信号传导（DNA双链断裂的标志）减少和凋亡减少。实际上，肿瘤细胞停止响应通常能杀死它们的化疗。
与此同时，USP22缺失的肿瘤上调糖酵解和缺氧相关基因，转向糖酵解（瓦尔堡样）代谢。
可靶向的脆弱性
这种代谢转变产生了新的依赖性。USP22缺失的肿瘤变得依赖GLUT1（大多数癌细胞中主要的葡萄糖转运蛋白）来维持其升高的糖酵解。
MacPherson团队测试了BAY-876，这是一种由拜耳公司开发的高度选择性小分子GLUT1抑制剂（对GLUT1的IC₅₀ ≈ 0.002 µM，对其他GLUT亚型具有250至500倍的选择性）。在PDX模型中，BAY-876联合顺铂-依托泊苷使USP22缺失的肿瘤重新对化疗敏感。
关键的是，该团队还进行了一项基因拯救实验。携带天然纯合USP22截断突变的PDX模型在USP22表达恢复后重新对化疗敏感，证实了USP22缺失是直接因果性的，而不仅仅是相关性。
临床意义
SCLC在临床上并不常规检测USP22或SAGA复合体状态。这些发现表明，肿瘤携带USP22缺失或其他SAGA复合体成分改变的患者可以通过基因组测序识别，并接受化疗加GLUT1抑制剂的联合治疗。
有几点需要注意。这些发现均为临床前研究，全部基于PDX模型，需要人类临床验证。BAY-876联合顺铂-依托泊苷的安全性和有效性尚未在人体中测试，全身性GLUT1抑制存在风险：GLUT1在红细胞和血脑屏障上表达。USP22缺失可能仅解释部分SCLC患者的耐药性；其他机制，包括KEAP1缺失和MYCN扩增，也会驱动耐药性。
尽管如此，该研究证明，基于PDX的体内CRISPR筛选方法能够发现传统细胞培养筛选所遗漏的临床相关耐药机制。对于五年生存率低于6%的疾病，每个可行的靶点都值得追求。
婷 翻译
来源
1. Best, S. et al.，「Loss of the USP22 deubiquitylase confers resistance to chemotherapy in small cell lung cancer」，《自然·通讯》（2026）. DOI: 10.1038/s41467-026-75117-2
2. 弗莱德·哈钦森癌症中心，「Researchers identify driver of chemotherapy resistance in small cell lung cancer」（2026年7月8日）.