PARP抑制剂（如奥拉帕利）是过去十年中最重要的一类抗癌药物，但它们有一个内在局限性：它们只在已经存在DNA修复缺陷的肿瘤中效果良好——最著名的是BRCA突变。对于大多数”同源重组功能完整”的癌症——约90%的乳腺癌和80%的卵巢癌——PARP抑制剂几乎没有益处。
达特茅斯癌症中心的研究人员在《癌症免疫治疗杂志》上发表的一项研究现在揭示了一种绕过这一局限性的潜在方法：替米沙坦，一种廉价且广泛使用的降压药，通过激活先天免疫系统，显著增强奥拉帕利的疗效——即使在BRCA阴性的肿瘤中也是如此。
“在临床前模型中，替米沙坦和奥拉帕利的联合使用能有效控制肿瘤生长，而任何一种药物单独使用效果甚微，”资深作者、达特茅斯盖塞尔医学院医学教授Tyler J. Curiel说。”而且它的作用机制与传统PARP抑制剂方法完全不同。”
多管齐下的机制
替米沙坦属于血管紧张素II受体阻滞剂（ARB）类降压药，但研究表明其增敏抗癌作用并非该类药物的共同特性。在测试的六种ARB中，只有替米沙坦能够消耗肿瘤PD-L1并与奥拉帕利在细胞系中产生协同作用。
该机制涉及多个层面。在细胞水平上，替米沙坦和奥拉帕利联合使用可大幅增加DNA损伤——以γH2AX（双链断裂标志物）来衡量——而不会在正常细胞中诱导类似损伤。这种损伤并非通过损害肿瘤的DNA修复途径（如传统PARP抑制剂增敏策略那样）引起，而是通过一条完全不同的途径：泄漏到细胞质中的DNA片段激活cGAS-STING通路——细胞质DNA的中央传感器。这触发了I型干扰素（协调免疫反应的信号分子）的产生。
在小鼠模型中，这种干扰素应答对于联合用药的抗肿瘤效果至关重要。当研究人员用抗体阻断I型干扰素信号传导或使用缺乏干扰素受体的小鼠时，联合疗法便失去了效果。
第三个层面涉及PD-L1，这是许多癌症用来逃避T细胞攻击的免疫检查点蛋白。替米沙坦能消耗肿瘤细胞中的PD-L1，但达特茅斯团队表明这对协同作用并非必需——联合疗法在PD-L1缺陷细胞中同样有效。联合用药中观察到的PD-L1升高实际上是干扰素应答的结果，而非该效应的驱动因素。
BRCA阴性肿瘤也有反应
关键的转化研究发现是，这种协同作用在没有BRCA突变或其他同源重组缺陷的肿瘤中同样有效。研究人员在多种细胞系——卵巢癌、结直肠癌、三阴性乳腺癌、膀胱癌——以及小鼠肿瘤模型中进行了测试。在每种情况下，替米沙坦和奥拉帕利的联合使用在控制肿瘤生长方面显著优于任何一种药物单独使用。
“这可以将PARP抑制剂的适用范围扩大到更广泛的患者群体，”该研究的第一作者Clare E. Murray说，她在UT Health San Antonio生物医学科学研究生院攻读博士学位期间进行了这项工作。
由Curiel领导的两项临床试验已在达特茅斯·希区柯克医学中心进行。一项1期试验（NCT06168487）正在测试替米沙坦联合奥拉帕利及其他标准治疗药物对转移性去势抵抗性前列腺癌男性患者的效果；第一名参与者显示出研究者所说的”超常反应”。一项2期试验（NCT06815497）正在测试替米沙坦联合化疗对铂类耐药卵巢癌女性患者的效果。
这两项试验都是早期、单中心、开放标签的研究——常规的注意事项适用。临床前研究完全在细胞系和小鼠模型中进行，替米沙坦的非ARB部分（负责协同作用的分子部分）的精确分子靶点尚未确定。研究人员指出，他们”并未排除观察到的效应存在其他机制”。
尽管如此，替米沙坦在药物再利用方面的优势是明确的：它已获得美国食品药品监督管理局批准，可作为仿制药使用，即使在血压正常的人群中也是安全的，并且作为每日一次的药片服用。如果临床试验证实临床前发现，该联合疗法可能比新药更快地惠及患者。
婷 翻译
来源： Murray, C.E., Ontiveros, C.O., Wentworth, J. 等。”Telmisartan increases olaparib efficacy in homologous recombination proficient tumors by augmenting type I interferon production.”《癌症免疫治疗杂志》14(3), e012426 (2026). DOI：10.1136/jitc-2025-012426