堪萨斯大学医学中心的研究人员发现了一种对妊娠早期至关重要的分子守门人,,一种名为PRMT1的表观遗传酶，它控制着胎盘前体细胞,,滋养层细胞的自我更新和分化。
由Purbasa Dasgupta、Soumen Paul及其同事发表在《自然·通讯》上的研究显示，PRMT1（蛋白质精氨酸甲基转移酶1）是滋养层干细胞维持其身份和增殖所必需的。当PRMT1缺失时，小鼠胚胎在胚胎第7.0天左右死亡，胎盘尚未形成。在复发性流产（RPL）患者的一个亚群中，PRMT1表达显著降低。
作用机制
PRMT1在关键滋养层干细胞状态调控基因（包括TEAD4和MYBL2）的染色质上催化一种特定的表观遗传标记,,组蛋白H4精氨酸3的非对称二甲基化（H4R3Me2a）。该标记促进RNA聚合酶II的招募，激活这些基因的转录并维持滋养层干细胞状态。
通过CUT&RUN测序，研究团队在人类滋养层干细胞（hTSC）中识别出1547个PRMT1靶基因，PRMT1结合区域中TEAD和STAT基序显著富集。
当hTSC中的PRMT1被敲低时（通过RNAi敲低约80%，完全敲除不可能，因为该蛋白对细胞存活至关重要），细胞表现出严重的增殖受损、类器官形成缺陷，以及无法分化为绒毛外滋养层细胞（EVT）,,即侵入母体蜕膜建立血液供应的细胞。相反，细胞过早分化为合体滋养层细胞，即产生人绒毛膜促性腺激素（hCG）的多核细胞。
小鼠模型证据
全身性PRMT1敲除小鼠（Prmt1^Tm1a等位基因）在约胚胎第7.0天死亡，胎盘原基较小，ESRRB阳性滋养层干细胞/祖细胞大量丧失。使用Eomes^CreER系统在E5.5删除PRMT1的条件性敲除产生了相似的表型：胚外外胚层区域缩小，滋养层干细胞/祖细胞群体减少，主要残留滋养层巨细胞。离体培养证实PRMT1缺失损害了滋养层干细胞/祖细胞的扩增并降低了Tead4表达。
与人类流产的关联
特发性复发性流产（影响所有经植入确认妊娠的1%-2%）患者的胎盘中，RNA-seq显示PRMT1、TEAD4和MYBL2表达显著下调（n=4个胎盘，包括3个早期妊娠和1个中期妊娠早期）。免疫染色证实RPL胎盘的细胞滋养层细胞和EVT前体细胞中PRMT1蛋白减少（p<0.01）。
PRMT1低表达的患者来源hTSC细胞系（PRMT1^LOW RPL-hTSC）显示出增殖缺陷、类器官形成障碍和EVT发育缺陷。值得注意的是，在这些患者来源细胞中异位表达PRMT1显著恢复了增殖、EVT分化和TEAD4/MYBL2 mRNA表达,,这一原理验证表明该通路具有潜在靶向治疗价值。
研究局限性
该研究存在几个重要局限。人类RPL队列样本量小（n=4个胎盘），限制了普适性。hTSC中无法实现PRMT1完全敲除（该蛋白对存活至关重要），因此研究团队依赖RNAi介导的敲低。由PRMT1缺陷引起的特发性RPL病例比例尚不清楚。而靶向PRMT1-H4R3Me2a轴的治疗潜力虽在论文中被讨论为未来方向，但并未进行验证。
尽管如此，PRMT1作为滋养层发育的核心表观遗传调控因子的发现，为这一长期在机制层面难以理解的疾病打开了新的分子窗口。
资助来源：美国国立卫生研究院（NIH）资助项目（HD113673、HD103161、HD062546、HD101319、HD119510）、Burroughs Wellcome Fund下一代妊娠计划、德国研究基金会（DFG）。
来源：
1. Dasgupta P， Kumar R， Ray S， Roy N， Niloy AJ， Vallakati M， Marsh C， Arnold SJ， Paul S. “Arginine methyltransferase PRMT1 equipoises trophoblast development to prevent early pregnancy loss.” Nature Communications. 2026. DOI: 10.1038/s41467-026-75452-4
婷 翻译