口服GLP-1竞赛迎来了新的领跑者。礼来公司的orforglipron（一种每日一次、非肽类小分子GLP-1受体激动剂）在头对头III期试验中击败了口服semaglutide，在血糖和体重两方面均实现了显著更大的降幅。
ACHIEVE-3试验（NCT06045221）发表在《柳叶刀》上，并在一次重要的糖尿病会议上公布。该试验在六个国家随机分配了1,698名二甲双胍控制不足的2型糖尿病成人患者。参与者接受了两种剂量之一的orforglipron（12 mg或36 mg）或两种剂量之一的口服semaglutide（7 mg或14 mg），为期52周。
结果明确无误。在最高剂量下，36 mg orforglipron组的HbA1c降低了2.2%（14 mg semaglutide组为1.4%），体重降低了9.2%（semaglutide组为5.3%），相对减重效果高出73.6%。
Orforglipron为何与众不同
Orforglipron代表了与现有GLP-1药物的根本性区别。Semaglutide（Ozempic、Wegovy）和tirzepatide（Mounjaro、Zepbound）是肽类药物（需要复杂合成、冷藏保存和空腹状态下小心给药的大分子）。Orforglipron是一种合成化学化合物，小到足以直接通过肠壁吸收，可实现每日一次口服给药，无需食物或水限制，也无需冷藏。
这一差异在数据中得到了体现。52周时，36 mg orforglipron组85.4%的患者HbA1c低于7.0%，而14 mg semaglutide组为66.1%。对于更严格的HbA1c ≤ 6.5%（基本正常的血糖水平）目标，优势进一步扩大：76.8%对50.9%。
耐受性的权衡
更高的疗效伴随着更高的副作用负担。胃肠道不良事件（恶心、呕吐、腹泻、便秘）发生在约59%的orforglipron受试者中，而semaglutide组为37-45%。因不良事件而停药的比例，orforglipron组为8.7-9.7%，约为semaglutide组（4.5-4.9%）的两倍。
较高的胃肠道发生率归因于该药的药代动力学特征：orforglipron比作用时间更长的semaglutide产生更显著的每日峰值浓度。还注意到脉搏率增加，但心动过速事件没有增加。未检测到肝脏安全性信号。
数字意味着什么
绝对值的比较值得明确说明。36 mg orforglipron组患者平均减重8.9公斤（19.6磅），即基线体重的9.2%。14 mg semaglutide组患者减重5.0公斤（11.0磅），即5.3%。3.9公斤（8.6磅）的差异代表了具有临床意义的优势，尤其是对于2型糖尿病患者而言，每减轻一公斤体重都能改善血糖控制、心血管风险和生活质量。
在血糖控制方面，HbA1c降幅0.8个百分点的优势（2.2%对1.4%）足以使许多患者降至糖尿病的诊断阈值以下。
更大的图景
Orforglipron最初由中外制药发现，并于2018年授权给礼来公司。ACHIEVE-3试验是首个两种口服GLP-1激动剂头对头比较的III期试验。ATTAIN计划中的独立试验正在评估orforglipron在非糖尿病肥胖患者中的效果。
该药物的制造简便性（通过标准化学合成而非复杂肽生产制造的小分子）对供应和成本具有重要影响，而肽类GLP-1药物在这些方面一直面临困境。如果获批，orforglipron有望缓解自2023年以来一直困扰GLP-1市场的长期短缺问题。
肥胖适应症向FDA提交申请预计在2026年第二季度；2型糖尿病适应症申请计划在2026年晚些时候提交。
婷 翻译
来源
1. ScienceDaily, “New weight loss pill beats oral Ozempic in major trial” (8 July 2026). https://www.sciencedaily.com/releases/2026/07/260707054111.htm
2. Rosenstock, J. et al., “Efficacy and safety of once-daily oral orforglipron compared with oral semaglutide in adults with type 2 diabetes (ACHIEVE-3)”, The Lancet 407, 1147-1160 (2026). DOI: 10.1016/S0140-6736(26)00202-3
3. Eli Lilly, “ACHIEVE-3 Phase 3 Results” (press release, 2026).