一组数据揭示了制药业正在发生的历史性变革。2025年，礼来公司（Eli Lilly）的替尔泊肽（tirzepatide）,,以蒙扎罗（Mounjaro）用于糖尿病、以泽边德（Zepbound）用于肥胖症,,实现365亿美元销售额，成为有史以来销售额最高的单一药物分子。它超越了默沙东（Merck）曾多年占据该位置的抗癌免疫疗法明星药物可瑞达（Keytruda）。
加上诺和诺德（Novo Nordisk）的司美格鲁肽（semaglutide）系列产品（诺和泰/Ozempic、诺和盈/Wegovy、诺和忻/Rybelsus）共计312亿美元的销售额，GLP-1受体激动剂类药物目前市场规模约为700亿美元。投资银行对其2030年市场规模的预测在1,560亿至2,680亿美元之间。礼来公司的营收排名在一年之内从制药企业前十名之外跃升至全球第一，主要依靠的便是这一药物类别。
这并不是关于某一种药物的故事。这是关于一种作用机制的故事,,这一机制似乎触及人体几乎所有器官系统，已有超过60家企业投入研发，超过135个候选药物处于临床试验阶段，且有初步但不断积累的证据表明，它可能调节生物衰老的速度本身。
GLP-1（胰高血糖素样肽-1）是一种肠促胰岛素激素，由肠道L细胞在进食后分泌。它与胰腺中的受体结合，刺激胰岛素分泌、抑制胰高血糖素释放，但这只是其生物学功能中最简单的部分。GLP-1受体同样表达于大脑、心脏、血管、肾脏、肝脏、胃和脂肪组织中。这种受体的广泛分布正是GLP-1类药物产生远超血糖控制范围的多重效应的原因。
首个GLP-1受体激动剂艾塞那肽（exenatide，商品名百泌达/Byetta）于2005年获批。它源自有毒蜥蜴（吉拉毒蜥）的毒液，需要每日注射两次。以司美格鲁肽为代表的第二代产品通过结构修饰将半衰期延长至每周一次注射。以替尔泊肽为代表的第三代产品则在GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）受体上增加了激动作用,,这种双重机制将减重幅度从司美格鲁肽的大约15%提升至替尔泊肽的22%。第四波创新浪潮已经到来。
当前GLP-1药物研发的核心洞察在于：对相关受体进行联合激动可产生协同效应。目前主要有四种组合策略，各具优势。
**GLP-1 + GIP：标杆组合**
替尔泊肽是一种GIP/GLP-1双受体激动剂。研究表明，增加GIP信号传导可将GLP-1单独作用的减重效果大致翻倍。GIP最初被认为是一个适得其反的靶点，因为它与GLP-1类似地刺激胰岛素分泌，但研究发现GIP激动作用还以与GLP-1互补的方式影响脂质代谢和脂肪分布。其结果大约是22.5%的平均体重下降，使替尔泊肽在已获批药物中独树一帜,,直到三重激动剂的到来。
**GLP-1 + 胰高血糖素：增加能量消耗**
勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）与Zealand Pharma联合开发的survodutide在GLP-1基础上增加了胰高血糖素受体激动作用。胰高血糖素通过促进脂肪分解和产热作用增加能量消耗，这意味着该组合带来的体重减轻部分源于燃烧更多热量，而不仅仅是少摄入热量。Survodutide还在MASH（代谢功能障碍相关脂肪性肝炎）领域展现出强劲信号，能够独立于体重减轻而减少肝脏脂肪。在2期临床试验中，该药物在76周内实现了16.6%的体重下降，3期试验预计在2028年左右公布结果。
**GLP-1 + 胰淀素：两条饱腹感通路**
胰淀素（amylin）是一种胰腺激素，作用于脑干的后区（area postrema）以诱导饱腹感。司美格鲁肽主要通过下丘脑通路发挥作用。由于这两条通路互不相同，它们的效应是叠加的。诺和诺德开发的cagrilintide（一种胰淀素类似物）与司美格鲁肽的联合制剂,,称为CagriSema,,在2期试验中实现了约23%的体重下降，已于2025年12月提交新药申请。诺和诺德还在开发amycretin，一种单分子GLP-1/胰淀素双激动剂，早期试验显示约22%的体重下降，并于2026年初进入3期试验。
**三重激动剂：同时靶向三条通路**
礼来的retatrutide是三重激动剂中进展最快的，将GLP-1、GIP和胰高血糖素受体激动作用整合于一个分子中。在TRIUMPH-4试验中，retatrutide实现了28.7%的平均体重下降,,接近减重手术的效果。在体重指数（BMI）为35或更高的患者中，延长给药在104周时实现了高达30.3%的体重下降。Viking Therapeutics正在开发VK2735，一种同时提供注射和口服两种剂型的GLP-1/GIP双激动剂。其口服制剂在2期试验中于13周时实现了12.2%的体重下降,,对于口服药物而言是一个强劲的早期信号。
竞争格局已发生根本性转变。2020年，GLP-1药物研发基本由两家公司,,诺和诺德和礼来,,主导。到2026年，已有超过60家企业拥有活跃的研发项目，候选药物涵盖从早期到后期的各个开发阶段。
**2025至2026年获批药物：**
– Wegovy HD（司美格鲁肽7.2毫克）：2026年3月获批，体重下降20.7%
– Wegovy口服片（口服司美格鲁肽25毫克）：2025年12月获批，首个用于减重的口服GLP-1药物
– Foundayo（orforglipron）：2026年4月获批，礼来的口服小分子GLP-1药物，体重下降12.4%，定价每月149美元
**等待审批的后期候选药物：**
– CagriSema：2025年12月提交新药申请，体重下降约23%
– Retatrutide：3期试验完成，预计2026年底或2027年初提交申请
**值得关注的2期项目：**
– MariTide（安进/Amgen）：GLP-1激动剂与GIP受体拮抗剂的组合,,一种创新策略，月注射一次即可实现约20%的体重下降
– Survodutide（勃林格殷格翰/Zealand）：GLP-1/胰高血糖素双激动剂，拥有强劲的MASH数据
– VK2735（Viking）：GLP-1/GIP双激动剂，口服制剂
– Aleniglipron（Structure Therapeutics）：口服小分子GLP-1药物，2期试验实现16.3%的体重下降,,早期数据优于orforglipron
– Petrelintide（Zealand/罗氏/Roche）：胰淀素类似物，实现10.7%的体重下降且耐受性接近安慰剂；罗氏为此支付了16.5亿美元
主要的挑战者还包括辉瑞（Pfizer，danuglipron及Metsera管线）、罗氏（以27亿美元收购Carmot）、阿斯利康（AstraZeneca）、默沙东（efinopegdutide），以及一批来自中国和韩国的生物技术公司，包括Kailera Therapeutics、信达生物（Innovent Biologics）、韩美药品（Hanmi Pharmaceutical）和石药集团（Sciwind Biosciences）。
GLP-1药物最引人注目的特征是其超出原有适应症范围的广泛效应。
**心血管疾病：** 2024年发表的SELECT试验显示，司美格鲁肽使主要不良心血管事件减少20%,,且该获益独立于体重减轻，提示其具有直接的血管效应。这已改变了人们对GLP-1药物的认识，将其从代谢类药物重新定位为心血管治疗药物。
**睡眠呼吸暂停：** 泽边德（Zepbound）于2024年12月成为首个获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于阻塞性睡眠呼吸暂停的药物。SURMOUNT-OSA试验显示，替尔泊肽使呼吸暂停-低通气指数每小时减少25至30次,,足以使相当一部分患者的病情得到缓解。
**MASH：** 多个研发项目正在针对MASH。司美格鲁肽于2025年获得MASH适应症批准；survodutide在肝脏纤维化数据方面表现尤为突出。
**慢性肾脏病：** 2024年的FLOW试验表明，司美格鲁肽使2型糖尿病合并慢性肾脏病患者的主要肾脏疾病事件风险降低24%。诺和泰（Ozempic）于2025年获得FDA批准用于慢性肾脏病。
**成瘾行为：** 华盛顿大学一项针对60.6万名物质使用障碍退伍军人的研究发现，GLP-1药物降低了所有物质类别,,酒精、阿片类药物、大麻、兴奋剂,,的用药过量和死亡风险。该效应似乎通过大脑奖赏回路介导，减少渴求感。针对酒精使用障碍的3期试验正在进行中，包括退伍军人事务部合作的CRAVE试验（针对司美格鲁肽）。
**神经保护,,喜忧参半：** 最受期待的新适应症,,阿尔茨海默病,,给出了令人失望的结果。2025年11月，EVOKE和EVOKE+试验发现，口服司美格鲁肽14毫克在3,808名早期阿尔茨海默病患者中未能减缓认知衰退。生物标志物有所改善，但临床功能未见改变。该试验的延长期已被终止。
帕金森病方面则显示出更多希望。2024年发表于《新英格兰医学杂志》（*New England Journal of Medicine*）的一项利西拉肽（lixisenatide，一种短效GLP-1激动剂）2期试验发现，早期帕金森病患者的运动功能改善了3.08分,,幅度不大但具有临床可检测的差异。目前需要更大规模的试验。
针对痴呆症的观察性研究整体上更为积极。一项丹麦注册研究发现，GLP-1使用者患痴呆症的风险降低了53%；另一项独立分析发现，度拉糖肽（dulaglutide）与认知衰退减少14%相关。
2023至2025年间的GLP-1供应危机,,当时数百万患者无法获得处方药物,,已引发前所未有的产能扩张。
诺和诺德仅在2025年就投入了90亿美元的资本支出，以110亿美元收购Catalent以获得三处灌装-封装设施，并正在北卡罗来纳州建设一座41亿美元的工厂。礼来自2020年以来已承诺超过500亿美元的制造投资，包括在休斯顿建设一处65亿美元的orforglipron工厂、在印第安纳州建设一处53亿美元的替尔泊肽原料药生产基地，以及在宾夕法尼亚州建设一处35亿美元的retatrutide工厂。
产能建设的竞赛反映了一个战略计算：口服小分子GLP-1药物（如orforglipron和aleniglipron）的生产成本远低于注射型多肽药物，有可能从根本上瓦解现有的市场成本结构。礼来的Foundayo,,用于减重的口服orforglipron,,以每月149美元的价格上市，与品牌注射剂1,000美元以上的标价形成巨大落差，这已迫使整个药物类别面临降价压力。
数据令人鼓舞但也发人深省。SELECT试验发现，司美格鲁肽在四年内使进展为2型糖尿病的风险降低73%,,如果该预防效应能够持续，将成为有史以来药物所展现的最大效应之一。美国减重手术量自2019年以来下降了42%，原因是药物治疗方案的改善。
但真实世界中的用药依从性是一个重大问题。约50%的患者在一年内停用GLP-1药物，胃肠道副作用,,恶心、呕吐、腹泻,,是最常见原因。停药后体重反弹几乎不可避免，且该药物类别并未解决肥胖的结构性驱动因素：食品环境、社会经济因素以及肠促胰岛素系统之外的体重调节生物学机制。
美国肥胖率可能正在趋于平稳，但并未快速下降。这些药物对能够耐受并长期负担得起的患者最为有效,,这是一个层层筛选后的子集。
2026年6月，加州大学圣迭戈分校（UC San Diego）在《自然·通讯》（*Nature Communications*）上发表的一项随机对照试验提供了迄今为止最清晰的证据，表明司美格鲁肽能够延缓生物衰老。该药物使DunedinPACE表观遗传时钟减缓9%,,这一指标衡量生物衰老的速度,,并改善了PCGrimAge时钟（评估死亡风险）。这些效应部分独立于体重减轻，提示可能存在直接的抗衰老机制，包括减少炎症（C反应蛋白下降40%）、改善线粒体功能以及调节细胞衰老通路。
《自然·生物技术》（*Nature Biotechnology*）在2025年11月的一篇社论中正式提出了一个问题：GLP-1是第一批长寿药物吗？诺和诺德和礼来的研究人员均已就该可能性发表论文，诺和诺德已将SELECT试验扩展为一项开放标签延长期研究（称为SELECT-LIFE），专门用于研究长期生存结果。
重要的警示仍然存在。目前尚无针对健康人群的寿命延长试验。关于年龄相关疾病预防的证据主要集中于心血管和肾脏疾病,,这些疾病在代谢综合征患者中较为常见,,而在神经退行性疾病方面的证据则薄弱得多。GLP-1是否能在代谢健康人群中延长寿命，这一问题完全悬而未决。
宏观经济影响令人震惊。南加州大学舍费尔中心（USC Schaeffer Center）估计，广泛使用GLP-1药物可通过减少心血管、肾脏和糖尿病并发症，在10年内为美国联邦医疗保险（Medicare）节省2,450亿美元。全球范围内，若不采取有效干预，未来十年肥胖相关的医疗支出可能达到9.1万亿美元。
消费者行为已在发生变化。2025年的一项分析发现，拥有GLP-1处方的家庭食品支出减少5.5%，其中超加工食品的降幅最大，达11%。餐饮业、包装食品公司和酒类生产商都在调整其预期。
美国联邦医疗保险对减重药物的覆盖范围,,历史上被法律排除在外,,正在2026年中期通过GENEROUS模式扩大，这将使数百万额外的受益者能够以约50美元的月共付额获得GLP-1药物。这标志着美国健康政策的根本性转变。
GLP-1革命提出了一个制药行业自他汀类药物问世以来从未面对过的问题：当一个药物类别同时影响发达国家最常见慢性疾病时，将会发生什么？
诚实的答案是：我们不知道。在一个相当大比例的成年人口服用一种药物的世界里,,这种药物将热量摄入减少20%，独立于体重因素改善心血管和肾脏结局，减轻炎症，并可能延缓生物衰老,,其健康轨迹是难以建模的。
风险同样未知。GLP-1引起的减重所伴随的肌肉流失,,减重中25%至40%来自瘦体重,,对于老龄化人口而言是一个令人担忧的问题，因为肌肉减少症（sarcopenia）已是导致衰弱的主要原因之一。胃肠道副作用虽然不危及生命，但严重到足以导致一半患者停止治疗。停药后体重几乎不可避免地反弹,,有时伴有部分过度反弹,,这意味着对许多患者而言，这些药物是终生服用的。
世界卫生组织（WHO）于2025年12月将GLP-1药物纳入其糖尿病基本药物清单。首项推荐GLP-1用于肥胖症的全球指南随后发布。但可及性仍然严重不平等：这些药物仅供有保险覆盖的富裕国家患者使用，而世界其他地区基本无法获得。
GLP-1受体激动剂能否成为人类健康的转折点，不取决于科学本身,,科学已经令人惊叹,,而取决于社会能否解决依从性、成本、可及性和长期安全性问题。药理学基础正在奠定。其余的，需要一代人的时间来探索。