果蝇的中枢神经系统约有20万个神经元。人类则有大约860亿个。规模上的差异显而易见，但更深层的谜团隐藏其中：既然神经干细胞（在昆虫中称为神经母细胞）的数量也少得多，有限的祖细胞库如何产生功能性大脑所需的所有神经元类型？
本周发表在《自然》杂志上的研究给出了简短答案。由剑桥大学和贾内利亚研究园区的研究人员领导的团队发现，果蝇神经元携带一种分子时间戳，一种共享的基因表达代码，记录着它们诞生的顺序，并持续到成年期。这一发现解决了发育神经生物学中一个长期存在的问题，并为理解整个动物界中出生顺序如何决定细胞命运提供了框架。
神经多样性的悖论
在发育中的果蝇神经索中，每个神经母细胞不对称分裂，随时间推移产生一连串子细胞。最先诞生的神经元与最后诞生的神经元不同，尽管两者都来自同一个亲本。神经母细胞如何”记住”自己在列表中的序号，并给每个子细胞印上正确的身份标识，一直是个谜。
研究人员通过构建果蝇腹神经索（相当于人类脊髓的昆虫器官）的单细胞基因表达图谱，并将其与最近完成的果蝇脑连接组相结合来解决这个问题。通过绘制每个神经元中哪些基因处于活跃状态，并将其与神经元在谱系中的出生位置进行交叉比对，他们发现了一个简单、共享的分子代码。
该代码由一小部分转录因子和信号分子组成，它们的表达随着神经母细胞分裂而按可预测的顺序变化。最早诞生的神经元表达一种组合；较晚诞生的神经元则表达另一种组合。这种模式在不同神经母细胞和神经索的不同区域之间保持一致，意味着它作为一种通用的出生顺序标记发挥作用。
持续一生的时间戳
至关重要的是，这种分子标记在发育后并不会消失。研究人员发现，在神经元出生时标记它的相同基因表达模式，在完全成熟的成年果蝇中仍然可以检测到。神经元在其整个生命周期中携带其出生时间戳。
这种持久性具有功能上的后果。时间戳与神经元如何连接到大脑的布线图相关联。出生时间相近的神经元倾向于彼此形成突触，在连接组中创造出时间层次。换句话说，出生顺序不仅预测了一个神经元是什么，还预测了它与谁交流。
“这是一个简单的代码，却解释了巨大的复杂性，”研究人员指出。该代码在哺乳动物中也存在。哺乳动物皮层神经元按由内而外的顺序诞生，深层在先，浅层在后，这引发了一种可能性：类似的分子的时间戳可能也在人类大脑中运作。
窥见大脑进化
这一发现也触及了一个更广阔的进化问题。如果相同的编码出生顺序的分子策略在果蝇和哺乳动物中都运作，那么它可能是动物神经系统中一个深度保守的特征。这意味着构建神经多样性的基本逻辑在数亿年前的共同祖先中就已确立，并在从昆虫到灵长类的各个谱系中被重新利用。
对于果蝇而言，这一发现完善了自首个果蝇连接组发表以来逐渐浮现的图景。果蝇大脑并非神经元的随机缠结，而是一个由可重复的发育程序构建的高度结构化的器官。出生时间戳是该程序的又一层面，是一种将发育时间与成年功能联系起来的分子记忆。
这项工作也是一项方法论上的成就。单细胞图谱与连接组的整合需要调和两种截然不同的数据类型：基因表达模式和布线图。研究人员开发了计算方法来对齐它们，产生了一个可供该领域用来提出更精细问题的资源，即关于出生顺序如何塑造回路功能的问题。
未知之处
时间戳解释了神经元多样性是如何产生的，但它没有解释时间戳本身是如何设置的。什么信号告诉神经母细胞从产生一种神经元类型切换到下一种？研究人员怀疑是细胞周期内部计时器（而非外部信号）驱动了这一进程，但其机制仍有待确定。
另一个悬而未决的问题是果蝇体内该代码的普遍性。该研究聚焦于腹神经索；相同的时间戳是否在果蝇脑（食道上神经节）或外周神经系统的其他部分运作尚不清楚。
目前，这一发现为发育神经生物学中最古老的问题之一提供了令人满意的答案。一小部分分子按顺序部署，在每个神经元上印下其在发育顺序中的位置。无论是果蝇还是人类，大脑都是一次一个神经元地构建起来的，而每个神经元都知道自己的序号。
参考文献： Cachero, S. et al. Nature (2026). DOI：10.1038/s41586-026-10797-w
相关： Nature News文章 DOI：10.1038/d41586-026-02240-x
婷 翻译