已知肌肉乙酰胆碱（ACh）受体的30多种突变会导致先天性肌无力综合征（CMS），，一种损害神经与肌肉之间通讯的罕见遗传性疾病，导致肌无力、疲劳，严重时还会引起呼吸衰竭。但这些突变的结构多样性使得开发有效治疗变得困难。在7月1日发表在《自然》杂志上的一项研究中，加州大学圣地亚哥分校和明尼苏达大学的研究人员确定了11个突变ACh受体的冷冻电镜结构，揭示了两种根本不同的疾病机制，并确定了可以纠正每种类型的药物。
这项研究代表了迄今为止对疾病状态下肌肉ACh受体最全面的结构分析，并指出了抗抑郁药瑞波西汀对一类CMS的潜在再利用价值。
两类突变，两种机制
先天性肌无力综合征根据突变影响受体通道开放行为的方式大致分为两种类型。快速通道型CMS突变会损害受体响应乙酰胆碱而开放的能力，从而减弱神经到肌肉的信号强度。慢速通道型CMS突变则相反，，它们使通道开放时间过长，导致兴奋性毒性和进行性肌肉损伤。
研究人员解析了多种功能状态下野生型和突变型受体的冷冻电镜结构，捕捉了有药物结合和无药物结合情况下的快速通道突变体（εP121L、αV285I、αV132L）和慢速通道突变体（εL269F、εT264P、βV266M、αV249F）。这两类之间的差异十分显著。
在快速通道突变体中，受体的细胞外乙酰胆碱结合域与跨膜孔之间的耦合被破坏。激动剂可以结合，但结合位点已被占用的信号无法传递到通道闸门。作者指出：”该突变破坏了通常将细胞外结构域运动与M2螺旋开放联系起来的关键相互作用”，描述了即使在乙酰胆碱存在的情况下也使孔道顽固关闭的解耦现象。
相比之下，慢速通道突变体显示孔道构成性增宽，，卡在开放状态。例如，εL269F突变物理上将M2螺旋向外推。其他如εT264P使螺旋扭曲，而αV249F则在相反方向诱导收缩运动。最终效果相同：通道开放时间过长，让大量阳离子涌入肌肉细胞。
纠正快速通道
研究团队确定了两种正向变构调节剂，，化合物XG-590和EC-216，，它们能在某些快速通道突变体中恢复门控功能。这两种化合物都结合到受体跨膜域中一个以前未知的隐蔽变构口袋，该口袋仅在突变体结构中可检测到。结合位点位于β和ε亚基之间的界面，该区域在野生型受体中结构上是沉默的。
这种纠正具有突变特异性：并非每个快速通道突变体都对这两种调节剂有反应。例如，εP121L突变体在单通道记录中显示出通道开放概率和爆发持续时间的显著恢复，而其他突变体反应不佳或完全没有反应。这种突变特异性意味着，任何未来的快速通道CMS治疗都需要基因分型和量身定制的药理学，，这是一种针对全世界可能只有几千人的疾病的精准医学方法。
瑞波西汀用于慢速通道
对于慢速通道型CMS，研究人员测试了三种药物：奎尼丁、氟西汀和瑞波西汀。这三种都是孔道阻滞剂，但瑞波西汀脱颖而出。这种抗抑郁药已在多个国家获批用于治疗重度抑郁症，它能以不依赖于突变的方式选择性阻断脱敏受体，，那些已进入长寿命非活性状态的受体。
瑞波西汀的作用机制不同寻常。冷冻电镜结构显示该药物在通道孔道内同时占据多个位置，，一个上部结合位点、一个下部位点，以及作者描述的”下部2″位点，，表明瑞波西汀分子像管道中的塞子一样堆叠在孔道内。这种多位点占据可能解释了为什么无论存在哪种特定的慢速通道突变，该药物都能发挥作用：它不是纠正特定的结构缺陷，而是简单地阻塞过度活跃的孔道。
研究人员写道：”瑞波西汀对多种慢速通道突变均有效的发现表明该药物具有再利用潜力。”奎尼丁和氟西汀也能阻断孔道，但结合位置不同，且对脱敏状态的选择性较低。
从结构到治疗
该研究最直接的临床意义在于瑞波西汀的发现。由于慢速通道型CMS突变非常罕见，，所有CMS形式的累积患病率估计为20万分之一，，专门为这些患者开发新药在商业上不可行。而再利用一种现有的、已过专利期的抗抑郁药则大大降低了临床使用的门槛。
对于快速通道型CMS，道路更长。变构纠正药物的突变特异性意味着每种基因变异都需要自己的结构表征和药物优化。然而，隐蔽变构口袋本身的发现，，在野生型结构中不可见，只有通过突变体的冷冻电镜才得以揭示，，为肌肉ACh受体中以前未知的新药物靶点打开了大门。
研究人员指出，所有结构及相关的冷冻电镜图谱已存入蛋白质数据库（PDB）和电子显微镜数据库（EMDB），提供了登录号（PDB 9YE6–9YEI及相应的EMDB条目）供科学界开放获取。
披露：基于2026年7月1日发表在《自然》杂志上经过同行评审的论文。DOI: 10.1038/s41586-026-10706-1。资深作者Ryan E. Hibbs，加州大学圣地亚哥分校。
婷 翻译