这些数字令人震惊。阿尔茨海默病（AD）在2019年影响了全球5700万人，预计到2050年将达到1.53亿人。2020年至2050年间的累计经济负担超过14万亿国际美元。痴呆症已成为全球第五大死因，2016年夺走了240万人的生命，仅可改变风险因素就导致了640万残疾调整生命年。
几十年来，伴随阿尔茨海默病的睡眠障碍被视为附带损害，是神经元丢失带来的一种不幸但次要的后果。然而，越来越多的证据彻底推翻了这一假设。Singh、Pigazzani和Manfredini在《神经保护》上发表的一篇新综述，综合了109项研究，论证了昼夜节律紊乱不仅仅是阿尔茨海默病的症状，更是其病理学的主动驱动因素。这一见解为一类此前被忽视的干预措施打开了大门：与人体内部生物钟协同工作而非对抗它的时间疗法。
分子时钟与AD的关联
这一论点建立在详细的分子生物学基础之上。昼夜节律系统的核心是一个由核心时钟基因（包括BMAL1、CLOCK、PER和CRY）驱动的转录-翻译反馈环路。这些基因不仅调控睡眠-觉醒节律，还调控全身和大脑中的基本细胞过程。当时钟崩溃时，崩溃的远不止睡眠。
该综述确定了昼夜节律紊乱与阿尔茨海默病理之间的几个特定分子桥梁。BMAL1-SIRT1通路一旦受到干扰，会损害大脑的氧化应激反应和蛋白质稳态，导致受损蛋白质积累。NF-kB-NLRP3炎症小体通路受昼夜节律门控，意味着其炎症输出在一天中呈节律性变化。当时钟陷入静默，这一闸门便会持续开放，不受控制地放大神经炎症。PER2介导的抗氧化信号丧失进一步削弱了神经元的恢复能力。
昼夜节律基因还协调基因组维护和细胞周期时序。这一层面的紊乱可能加速衰老大脑特征性的DNA损伤和细胞衰老。在系统层面，视交叉上核（SCN）中的中央起搏器与局部脑区时钟之间的去同步化，破坏了突触可塑性和记忆巩固——这正是阿尔茨海默病中最早衰败的过程。
胶质细胞作为新角色
这篇综述可能最具新意的领域是胶质细胞在昼夜节律与AD相互作用中的作用。长期以来被视为支持细胞的星形胶质细胞，被发现通过内在的钙节律性来调控SCN神经元的放电。当星形胶质细胞的昼夜节律功能被破坏时，睡眠碎片化、神经炎症和认知衰退随之而来。
小胶质细胞——大脑的常驻免疫细胞——按照自身的昼夜代谢周期运作，调节糖酵解、线粒体功能和NAD+氧化还原平衡。当这些周期与外部明暗周期失调时，小胶质细胞会转向促炎状态。淀粉样蛋白清除能力下降，炎症输出上升，加速了它们本可能遏制的病理过程。
值得注意的是，该综述报告称tau病理学在SCN神经元和胶质细胞中均有积累，直接损害时钟基因的表达。这形成了一个恶性反馈循环：tau破坏了时钟，而失调的时钟又加速了tau的扩散。
这种双向关系延伸到了大脑之外。昼夜节律失调破坏了肠道微生物群的节律性，通过肠-脑轴驱动全身性炎症。阻塞性睡眠呼吸暂停和非杓型高血压——两者都是阿尔茨海默患者的常见合并症——损害血脑屏障，带来间歇性缺氧，极大加剧了神经炎症。mTOR通路是连接代谢与衰老的中心节点，在昼夜节律-AD方程式的两侧均出现失调。
时间治疗策略
这一框架的临床成果是一套利用而非对抗昼夜节律系统的干预措施。该综述列出了五种新兴策略。
褪黑素受体激动剂仍是研究最深入的。除了改善睡眠连续性外，褪黑素还可能通过其抗氧化和抗炎作用减缓认知衰退，但证据基础仍不明确。光疗法——特别是根据患者昼夜节律时相在早晨进行强光照射——可以加强SCN减弱的信号，改善睡眠-觉醒巩固。
限时喂养是一种借鉴自代谢健康研究的干预措施，在早期研究中与较低水平的淀粉样蛋白-β沉积和减轻的全身炎症相关。通过将食物摄入限制在8至10小时的窗口内，这种方法加强了在阿尔茨海默病中原本会漂移的外周时钟节律。
双食欲素受体拮抗剂（DORA）是一类较新的睡眠药物，正成为有希望的靶点，恰恰是因为它们在不产生传统镇静剂安全性问题的情况下调节唤醒系统。在更远的未来，昼夜节律对齐的药物递送系统旨在将现有阿尔茨海默疗法的给药时间与最佳内源性节律对齐，有望提高疗效并减少副作用。
为什么这很重要
该综述是叙述性综合，而非系统性荟萃分析，作者也承认可能存在选择偏倚。但其力量在于将主要在并行发展的证据线索——分子时钟生物学、胶质神经科学、睡眠医学和阿尔茨海默治疗学——汇聚在一起。
如果昼夜节律紊乱是驱动阿尔茨海默病理而非仅仅伴随它，那么恢复昼夜节律功能就成为一种疾病修饰策略，而非姑息性治疗。该综述指向了一个未来：时间表观遗传学、胶质时钟修复和时钟门控抗炎方法将与靶向淀粉样蛋白和tau的药物一同加入治疗武器库。对临床医生和研究人员而言，关键信息是：生物钟可能是阿尔茨海默研究中被低估程度最高的靶点之一。是时候将它校准了。
Source
Singh B, Pigazzani F, Manfredini R. Circadian disruption in Alzheimer disease: mechanisms and chronotherapeutic strategies. Neuroprotection. 2026 Jul 16. DOI: 10.1002/nep3.70046. PMCID: PMC13398922. PMID: 42499341.
翻译：Lydie