对于ATM激酶缺陷驱动的癌症患者，包括部分乳腺癌、肺癌和血液恶性肿瘤，治疗领域一直存在一个令人沮丧的悖论。ATM缺陷肿瘤对某些类型的化疗和靶向药物（包括拓扑异构酶I抑制剂和PARP抑制剂）具有固有的敏感性。然而，这些肿瘤的一个亚群最终会产生耐药性，且缺乏明确的分子解释。
7月4日发表在《Nature Communications》上的一项由宾夕法尼亚大学和华盛顿大学圣路易斯分校的研究人员进行的研究，确定了这一悖论背后的机制，并在此过程中揭示了一个决定ATM缺陷癌症对治疗是生是死的分子开关。
罪魁祸首是BRCA1-A复合体，这是一个与著名的肿瘤抑制因子BRCA1相互作用的多蛋白组装体。研究表明，在ATM缺陷细胞中，BRCA1-A在受损的复制叉（细胞分裂过程中DNA复制的Y形结构）处强制执行一种限制性染色质状态。这种限制性状态阻止了复制机器执行称为复制叉逆转的过程，而这是一种通常允许细胞修复受损DNA并存活的保护性操作。
“我们发现BRCA1-A在受损的复制叉处充当看门人，”资深作者、宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院癌症生物学教授Roger A. Greenberg说。”当ATM缺失或受到抑制时，BRCA1-A将复制叉锁定在易受攻击的构型中。移除BRCA1-A后，复制叉可以逆转，修复损伤，细胞存活。”
详细机制
这一发现建立在一系列分子事件的基础上。当ATM受到抑制时，无论是由于基因突变还是药物阻断其活性，细胞会触发SUMO（小泛素样修饰因子）和泛素的联合信号级联反应。这些修饰将BRCA1-A复合体招募到复制叉损伤位点。
一旦到达复制叉，BRCA1-A就会限制核酸酶和解旋酶进入DNA的能力。这创造了Greenberg所描述的”限制性染色质状态”，致密、耐核酸酶且无法进行复制叉逆转所需的结构重塑。
没有复制叉逆转，复制叉就会不可逆地停滞。复制叉上的单链DNA成为伊立替康和拓扑替康等拓扑异构酶I抑制剂的底物，而塌陷的复制叉则产生PARP抑制剂所利用的那种DNA损伤。细胞对这些药物变得极其敏感。
但如果BRCA1-A复合体因突变、缺失或表观遗传沉默而缺失或功能失调，受损复制叉处的染色质仍保持可及性。核酸酶可以进入，发生切除，复制叉逆转正常进行。细胞修复损伤并产生耐药性。
研究人员使用电子显微镜直接证明了这一点。在BRCA1-A完整的ATM抑制细胞中，复制叉绝大多数处于停滞、非逆转构型。在BRCA1-A被敲除的细胞中，相同的ATM抑制背景下显示出丰富的复制叉逆转，保护机制已恢复。
临床意义
这一发现具有直接的转化相关性。ATM是癌症中最常突变的DNA损伤应答基因之一，功能丧失突变见于高达10%的乳腺癌、15%的肺腺癌以及相当一部分T细胞幼淋巴细胞白血病。这些肿瘤通常使用DNA损伤剂治疗，但反应各异。
研究表明，BRCA1-A的状态，复合体是完整的还是被破坏的，可以预测哪些ATM缺陷肿瘤会对拓扑异构酶I抑制剂和PARP抑制剂产生反应，哪些会产生耐药性。
“这给了我们一个可以测试的生物标志物假说，”第一作者、Greenberg实验室的博士后研究员Arindam Datta说。”如果肿瘤是ATM缺陷但同时BRCA1-A复合体也被破坏，我们预测它会对这些药物耐药。复制叉逆转机制是完整的。但如果BRCA1-A功能正常，肿瘤应该是敏感的。”
耐药通路本身，BRCA1-A缺失与XRCC4/连接酶4介导的替代末端连接相结合，表明将PARP或Topo I抑制剂与阻断非同源末端连接的药物联合使用可能克服耐药性。作者证明，BRCA1-A或XRCC4/连接酶4的缺失足以在ATM缺陷细胞中赋予耐药性，指出了潜在的联合策略。
更广泛的原则
除了临床意义之外，这项研究还揭示了一个更广泛的原则，即细胞如何在复制叉处平衡DNA修复通路的选择。复制叉逆转和复制叉切除是相互竞争的结果，细胞必须选择走哪条路径。BRCA1-A成为这一选择的关键决定因素，将平衡倾向于一个限制性的、非逆转状态，使复制叉容易受到某些类型化疗的影响。
这一选择受染色质可及性调控，而不仅仅取决于修复酶的存在与否，这一事实增加了越来越多的证据，表明损伤位点DNA的物理状态与修复蛋白本身同样重要。
“我们认为DNA修复是哪些酶存在的问题，但这表明酶是否能到达DNA同样关键，”Greenberg说。”BRCA1-A控制着通路。当它存在时，复制叉被锁定。当它消失时，复制叉就开放了。”
婷 翻译
Source: Datta A, Jackson J, Morozov YI, Qiu J, Vindigni A, Greenberg RA. The BRCA1-A complex restricts replication fork reversal-dependent DNA repair in ATM deficient cells. Nature Communications (2026). DOI: 10.1038/s41467-026-75271-7