CRISPR筛选揭示非整倍体染色体上的90个乳腺癌驱动基因，其中大部分此前未知
几十年来，癌症遗传学家已经知道非整倍体,,整个染色体臂的获得或丢失,,在癌症中几乎普遍存在。但是，这些臂上的特定基因究竟是驱动疾病，还是仅仅随行，一直是一个基本未解的问题。
由多伦多Lunenfeld-Tanenbaum研究所的Khalid Al-Zahrani和Daniel Schramek领导的一个团队现在给出了答案。使用一种定制设计的双向CRISPR筛选方法，可以同时激活和沉默基因，他们调查了基底样乳腺癌（BLBC）,,最具侵袭性和最难治疗的乳腺癌亚型,,中最常获得和丢失的十条染色体臂上的全部3,752个基因。7月8日发表在《自然》杂志上的结果确定了90个驱动基因，其中77至81个此前从未被描述为癌症驱动基因。
与生物学相匹配的筛选方法
染色体臂的非整倍性与单基因突变有着根本的不同。当一条臂获得时，其上的每个基因都过表达；当它丢失时，每个基因都表达不足。这意味着功能获得（癌基因）和功能丧失（肿瘤抑制因子）事件可以在同一条臂上同时发生，而只能敲除基因的传统CRISPR筛选则错过了半边天。
CRISPR-KOALA（CRISPR敲除和激活关联分析）通过将两种慢病毒构建体递送到同一细胞中解决了这一问题：一种是通过Cas9切割敲除基因的sgRNA，另一种是通过dCas9-VPR激活基因的dgRNA。筛选在免疫活性Pten⁻/⁻;Trp53⁻/⁻和Rb1⁻/⁻;Trp53⁻/⁻小鼠模型的乳腺上皮中进行，这两种模型都是已建立的基底样乳腺癌模型。
筛选确定了34个肿瘤抑制因子和56个癌基因。90个基因中只有4个与OncoKB数据库中已知的癌症基因重叠。新发现的驱动基因激活了不同的信号通路，包括MAPK、HIPPO和WNT，反映了BLBC的分子异质性。
PLGRKT：从被忽视的基因到强效癌基因
最引人注目的发现之一是PLGRKT（C端赖氨酸纤溶酶原受体），位于染色体9p上,,这是BLBC中频繁获得的区域。仅Plgrkt的激活就足以在多种小鼠模型中驱动肿瘤形成，包括乳腺和皮肤组织。
从机制上讲，研究团队发现PLGRKT在癌症中的作用与其在纤溶酶原激活中的已知功能无关。相反，该蛋白定位于线粒体内膜（通过STED超分辨率显微镜与TIMM23的共定位确认）。PLGRKT的过表达重新编程线粒体，使其具有高度的应激抵抗能力：增强解毒活性氧的能力，在缺氧条件下提高存活率，以及允许无氧能量产生的代谢转换。
这一发现具有特殊的临床相关性，因为9p是BLBC中最常获得的区域之一，而PLGRKT紧邻免疫检查点基因PD-L1。
非整倍体的重要性
基底样乳腺癌约占所有乳腺癌的15%–20%，但占死亡人数中不成比例的份额。它是三阴性（缺乏ER、PR和HER2表达），对靶向治疗无反应，晚期五年生存率低于30%。大多数药物开发都集中在大约600个已知癌症基因上,,这里确定的90个基因几乎全部不在该列表中，为治疗靶向开辟了一个重要的新领域。
这一发现也有助于解决癌症遗传学中长期存在的谜团：为什么染色体臂的非整倍体在肿瘤中如此一致地被选择。研究表明，答案是每条臂都携带多个驱动基因，它们协同促进癌症。十个最常复发的BLBC臂共同携带数十个经过功能验证的驱动因子，而不仅仅是过客基因。
局限性
所有结果均来自小鼠模型，需要在人类肿瘤中进行验证。其中几个驱动因子在常规体外筛选中无法检测到，表明它们的作用依赖于肿瘤微环境或三维组织环境。临床转化,,这些新的驱动因子是否代表可药物靶点,,将需要进一步研究。
来源：
1. Al-Zahrani, K.N., Langille, E.R., Nurtanto, J. et al. “Aneuploidy selects for the acquisition of driver genes in breast cancer.” Nature（2026）. DOI: 10.1038/s41586-026-10752-9
2. Nature Research Briefing. “CRISPR-KOALA reveals 81 new breast cancer driver genes.” d41586-026-02014-5
3. GenomeWeb. “CRISPR Screen Identifies 81 Apparent Cancer Drivers in Basal-Like Breast Cancer.” 2026年7月8日.
婷 翻译