减肥药之争的下一个前线可能是一颗药丸，而非一支注射器。Structure Therapeutics 研发的口服在研药物阿莱尼格列普隆（aleniglipron），在一项230名患者参与的2b期试验中实现了36周内最高12.1%的平均体重降幅，结果于6月5日发表在《自然·医学》杂志上。这一结果使这款小分子药物加入了取代注射型GLP-1药物的竞赛，后者已经改变了肥胖症的治疗面貌；同时，它也为此前业内多年坚持的一个论点增添了分量：最需要这些药物的患者，可能并不接受注射。
ACCESS试验在美国38个研究中心入组了肥胖成人，以及超重且至少合并一种体重相关疾病的成人。受试者每日口服一次阿莱尼格列普隆，剂量递增至45毫克、90毫克或120毫克的维持剂量，或服用安慰剂。受试者的基线特征为：平均体质指数39.5 kg/m²，平均体重114.8公斤（253磅），54%为女性。
数据
第36周时，体重的最小二乘均值变化为：45毫克组下降9.0%，90毫克组下降10.7%，120毫克组下降12.1%，安慰剂组下降0.8%。扣除安慰剂效应后，120毫克组体重下降11.3%，约合12.4公斤（27磅）。三个剂量组的疗效均显著优于安慰剂，p值均低于0.0001；第36周时的应答曲线仍未出现平台迹象，提示延长治疗时间可能带来更多获益。
按减重幅度划分的结果更能说明实际意义。在120毫克组中，估计85.9%的受试者体重下降至少5%，70.4%下降至少10%，37.9%下降至少15%。安慰剂组的对应比例分别为22.7%、6.9%和1.0%。腰围随剂量不同减少5.6至8.0厘米（2.2至3.1英寸），收缩压下降7.9至9.0 mmHg，而安慰剂组仅下降1.5 mmHg。
该试验并非为评估心血管结局而设计，事实上也未涉及此类结局：试验终点是体重与安全性。不过，代谢方面的安全性结果在一个重要方面令人放心：未出现药物性肝损伤病例，也没有持续性的肝酶升高；8名受试者的ALT或AST升高达到正常值上限的3倍以上，其中1人达到5倍，但均在未停药的情况下恢复正常。
耐受性问题
数据中最明显的短板是胃肠道耐受性。恶心发生率因剂量不同为65%至71%，安慰剂组为21.4%；呕吐发生率为31.7%至44.6%，腹泻为22%至42%，便秘为30%至40%。因治疗中出现的不良事件而停药的比例在三个剂量组分别为13.3%、7.7%和11.1%，安慰剂组为5.4%，停药原因以胃肠道反应为主，且大多发生在早期剂量递增阶段。
这里有一个重要的方法学提醒。该试验在每次剂量递增后的7天内，通过每日主动填写的电子日记收集胃肠道症状，这种设计会推高报告的发生率。安慰剂组21.4%的恶心发生率远高于其他GLP-1试验通常的2%至10%，说明日记法捕捉到的事件远多于标准的不良事件报告方式。阿莱尼格列普隆与竞品之间的真实差距可能小于原始数字所显示的水平，但耐受性表现仍是该药最主要的一个待解问题。
小分子，而非多肽
阿莱尼格列普隆（原代号GSBR-1290）属于新一代GLP-1受体激动剂：是小分子，而非多肽。已获批的注射类药物司美格鲁肽及其同类产品均为多肽，需要通过复杂的生物工艺生产、冷链保存并注射给药。小分子药物则可以用化学方法合成，以更低成本大规模生产，并可制成无需冷藏的普通药丸。
阿莱尼格列普隆还采用了特定的信号传导设计，偏向β-arrestin通路而非纯粹的G蛋白信号传导，并且不含手性中心，以简化工艺、降低成本。β-arrestin偏向能否转化为临床差异，本试验尚未给出答案，但这是该公司正在检验的机制性押注之一。
口服小分子领域的直接竞品是礼来（Eli Lilly）的orforglipron，其3期项目报告了36周约10.5%的体重降幅，现已获批用于肥胖症。跨试验比较并不严谨，因为试验时长、受试人群和不良事件收集方法各不相同，但阿莱尼格列普隆12.1%的绝对数值在数字上与对手处于同一量级。该药的3期项目预计于2026年第三季度启动，将测试最高240毫克的剂量，并采用更低的2.5毫克起始剂量，以改善早期耐受性。
这意味着什么
这项试验的意义不仅在于又一款药物奏效，更在于一种每日一次、无需注射和冷链的口服药丸，也能实现曾经改变肥胖症领域的减重幅度。如果3期试验证实2b期的信号，且耐受性经受住考验，GLP-1治疗的经济学将随之改变：制造成本更低，分销更便利，同时消除了注射带来的心理和后勤障碍。
该研究的作者团队由得克萨斯大学西南医学中心的 Julio Rosenstock 牵头，合著者包括 Donna Ryan、Ania Jastreboff 和 Robert Kushner。作者指出，试验由 Structure Therapeutics 资助，该公司负责研究设计并分析了数据。开放标签扩展研究仍在继续随访受试者，中期数据显示，治疗组自随机分组起的总体体重降幅在第56周时达到13.3%至16.2%。
需要谨慎对待的问题是真实存在的：2b期试验不等于3期项目，胃肠道不良反应需要在更大规模人群中接受审视，该药还必须与 orforglipron 及注射类药物进行头对头比较来证明自己。但肥胖症医学的前进方向如今已经明朗：注射针头或许不再是未来。
婷 翻译
来源：
- Rosenstock J, et al. “Oral small molecule GLP-1 receptor agonist aleniglipron in people with overweight or obesity: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 2b trial.” Nature Medicine (2026). DOI: 10.1038/s41591-026-04476-6
- Structure Therapeutics 新闻稿（2026年6月5日），经《环球邮报》/纳斯达克发布：https://www.nasdaq.com/press-release/structure-therapeutics-announces-publication-nature-medicine-highlighting-phase-2b
- Medical Xpress：https://medicalxpress.com/news/2026-06-oral-glp-drug-weight-loss.html
- PubMed 记录：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42249138/