进化是一位盲目的攀登者，它所穿越的地形险象环生。
处于进化压力下的蛋白质一次只能突变一步。每一个使其更好地完成任务的改变，都必须让其保持足够的稳定性以折叠、足够的可溶性以发挥功能、以及足够的合作性以在细胞中生存。自然选择无法跨越山谷。它只能沿着山脊线行走。因此，当科学家在实验室中推动酶进化出新的能力时，他们并非从零开始。他们从野生型蛋白质开始，自然界已经花了数百万年使其稳定并具有功能性的蛋白质。而这就是盲目的攀登者可能陷入困境的地方。
2026年7月22日发表在《自然》杂志上的一项来自麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所David Liu实验室的新研究表明，这种传统智慧存在一个隐藏的弱点：野生型起点本身就是一种约束。通过在进化开始之前利用人工智能重新设计这个起点，研究人员打开了进化本身永远无法触及的蛋白质适应度景观区域。这一结果颠覆了定向进化的一个基本假设，并指出了一条通用策略：制造比自然或人工智能单独管理要好得多的酶。
这项由Benjamin Krasnow、Eric Xu和张佳乐领导的工作，聚焦于源自肉毒杆菌神经毒素的蛋白酶家族。这些酶在特定序列处切割其他蛋白质，研究人员花费了多年时间对其进行工程改造，以靶向治疗相关的蛋白质，而非其自然的神经细胞底物。标准方法是定向进化：引入随机突变，筛选针对所需靶标的活性提高，重复进行。这种方法有效，但仅限于一定程度。作者发现，通常的野生型起始支架存在一个严重问题：随着进化的进行，它们积累突变时会失去稳定性。
这就是攀登者的困境。提高酶识别新靶标能力的突变往往会破坏其结构的稳定性。蛋白质变得松散、错误折叠，或在发挥作用之前就被降解了。野生型序列，尽管其天然稳健，但并非设计用于耐受实验室进化所要求的那些突变类型。它是为其自身的生态位而非治疗性工程而进化的。
AI解决方案来自ProteinMPNN，这是一个最初由Baker实验室为反向蛋白质设计开发的深度学习模型。给定一个蛋白质骨架结构，ProteinMPNN预测哪些氨基酸序列最有可能折叠成该结构。Liu团队使用它并非为了设计全新的蛋白质，而是为了重新设计现有的BoNT支架：保持骨架几何结构，但让AI提出能够稳定结构并耐受更多突变的替代序列。
重新设计的酶在突变稳健性方面远远超过其野生型亲本。当研究人员全面引入随机突变时，AI重新设计的起点保持折叠和功能的时间要长得多。实际上，它们已经为即将到来的进化之旅进行了预优化。
真正的考验来自团队在正面PACE实验中将AI重新设计的起点与野生型起点进行对比。PACE（噬菌体辅助连续进化）是Liu实验室开发的一项技术，它将蛋白质的活性与噬菌体的复制联系起来，允许进化在几天内运行数百代，无需人类干预。每一轮突变和选择都由酶在目标底物上的性能驱动，而非由研究人员手工挑选赢家。
在每一次比较中，AI重新设计的起点都进化出了比野生型起点更具活性的蛋白酶。差距并非微不足道。一些来自重新设计背景的最佳进化变体的活性，是野生型进化变体根本无法达到的。通过对进化轨迹进行测序，团队发现重新设计的起点导向了从野生型背景无法到达的序列。并非AI重新设计的酶沿着相同路径进化得更快。它们找到了完全不同的路径，穿过完全不同的序列空间，到达了野生型攀登者无法看到的更高峰。
这是论文中最引人注目的发现。从野生型起点出发的进化并非同一过程的较慢版本。这是一个根本上受限的过程。野生型序列位于适应度景观中一个特定的点，从该点辐射出去的突变路径只能到达某些邻域。AI重新设计的序列位于不同的点，辐射到不同的邻域。通过选择正确的起点，研究人员可以到达从野生型原点根本无法触及的景观区域。
团队通过进化出一种BoNT/E蛋白酶来选择性切割ataxin-2，展示了这种方法的治疗潜力。ataxin-2是一种蛋白质，其聚集与神经退行性疾病（包括脊髓小脑性共济失调2型和肌萎缩侧索硬化症）有关。疾病相关蛋白的选择性蛋白水解是蛋白质工程的一个主要目标：挑战在于制造一种能够切割正确靶标而不影响其他蛋白质的酶。
从野生型起点进化出的ataxin-2切割最佳BoNT/E变体特异性一般。而从AI重新设计的起点进化出的最佳变体，在ataxin-2上实现了比脱靶底物高出79倍以上的特异性，同时保持了更高的催化效率和优越的热稳定性。重新设计并进化出的变体同时比野生型进化变体更具选择性、更高活性、更稳定。这三个特性通常处于相互制约状态；一个特性的改进往往以另一个特性为代价。AI起点使进化能够打破这种权衡。
这项工作之所以具有广泛意义，在于其通用性。该流程只有三个步骤：获取蛋白质结构，运行ProteinMPNN生成重新设计的序列，并将最佳候选者提交给针对目标靶标的连续进化。无需定制算法，无需蛋白质特异性调优，无需进化约束的先验知识。AI重新设计步骤不需要任何实验工作。这是一项在笔记本电脑上几分钟内即可完成的计算。
其含义是：对于任何进化是解决方案一部分的蛋白质工程问题，起点与进化过程本身同样重要。给予进化一个更好的发射台，而非从自然界恰好留给我们的野生型序列开始，可能成为标准方法。盲目的攀登者获得了一盏头灯。
蛋白质工程师们花费了数十年时间开发更智能的突变、选择和进化方法。这项工作表明，最有影响力的干预可能最简单：改变起点。AI并没有取代进化。它只是将进化指向一个从旧起点看似无望、但实际却蕴含丰富隐藏功能的方向。野生型序列并非神圣不可侵犯。它只是初稿。第二稿，由一个可以同时看到整个景观的模型写成，给了进化所需的助跑，以触及自然从未能创造的蛋白质。
婷 翻译