银屑病影响着全球超过1.25亿人，虽然阻断IL-17通路的生物疗法已经改变了治疗方案，但这些疗法仍然昂贵、需要注射，并且会系统性抑制免疫系统。7月6日发表在《自然·通讯》上的一项新研究为一种不同的方法打开了大门：通过完全不同的分子靶点达到相同效果的外用乳膏。
芝加哥Biohub和西北大学的研究人员利用全基因组CRISPR敲除筛选技术，在原发性人角质形成细胞（驱动银屑病炎症的皮肤细胞）中进行研究，并结合一种名为VirtualCRISPR的人工智能框架，确定了两个意想不到的药物靶点：ALOX5（花生四烯酸5-脂氧合酶）和OXTR（催产素受体）。
当研究团队测试了阻断这些靶点的现有药物齐留通（一种FDA批准的用于哮喘的ALOX5抑制剂）和克利戈西班（一种先前为早泄开发的OXTR拮抗剂）作为外用药物治疗银屑病小鼠模型时，两种药物均达到了与全身性抗IL17RA抗体相当的效果。
筛选的工作原理
研究人员使用了针对约19,000个基因的Brunello sgRNA文库，对原代人角质形成细胞中的每个基因进行敲除。经过五次群体倍增后，他们根据细胞表面IL17RA（银屑病关键炎症信号的受体）的表达对细胞进行分选，并对前5%和后5%细胞中的sgRNA丰度进行测序。这揭示了哪些基因在被破坏后会导致角质形成细胞表达更多或更少的IL17RA。
但是，全基因组筛选会产生数千个候选基因，其中大多数已经是已知的调控因子。为了将信号与噪声分离，团队部署了VirtualCRISPR，这是一个基于功能基因组学数据训练的大语言模型。这个AI框架回答了这样一个问题：”对Y细胞类型中X基因的扰动是否会导致Z表型？”通过优先考虑那些实验富集度高但VirtualCRISPR概率低的基因（意味着它们在IL17RA调控中的作用是真实的但此前未被充分理解），研究团队以传统方法所需时间的一小部分就锁定在了ALOX5和OXTR上。
两个靶点，两种机制
ALOX5产生称为白三烯的脂质介质，这些介质被发现可以稳定角质形成细胞表面的IL17RA。OXTR通过钙依赖性信号传导重新编程细胞代谢，从而调控IL17RA的表达。这两个靶点汇聚于同一个受体，但通过不同的、细胞内在的途径实现。
在咪喹莫特诱导的银屑病样皮炎小鼠模型中，外用齐留通和外用克利戈西班均能抑制皮肤炎症、减少致病性Th17和Tc17反应、使巨噬细胞向抗炎表型极化，并使表皮过度增生恢复正常。蛋白质组学分析证实了靶向药理学作用，并揭示两种药物均汇聚于抑制中性粒细胞-角质形成细胞炎症回路。
“外用药物能够达到与全身性生物制剂相当的效果，这一点令人鼓舞，”作者指出。”这表明我们或许可以局部治疗银屑病，从而避免注射的副作用和不便。”
注意事项
这项研究仍处于临床前阶段。咪喹莫特小鼠模型是一种急性皮肤炎症模型，并非对慢性人类银屑病的直接再现。齐留通目前仅被批准作为口服片剂用于哮喘，用于银屑病的外用制剂需要单独的临床开发。克利戈西班此前在早泄的IIb期试验中失败，但其安全性评估可接受，且其在皮肤中的作用机制是不同的。
外用的人体临床试验尚未进行。该团队已提交了一份临时专利（US 63/944,804），涵盖相关方法和发现。
来源
- Zhao， C.， Shih， M.， Ahmed， S.， et al. “AI-guided CRISPR screening reveals therapeutic targets in psoriasis.” Nature Communications (2026). DOI： 10.1038/s41467-026-75249-5. https：//www.nature.com/articles/s41467-026-75249-5
- LifeScience.net： Preprint listing. https：//www.lifescience.net/preprints/10105/ai-guided-crispr-screen-accelerates-discovery-of-n/
婷 翻译