コロンビア大学の研究がScience Translational Medicineに掲載され、セロトニンシグナル伝達と変性性僧帽弁閉鎖不全症（DMR）との関連を明らかにした。DMRは先進国で最も一般的な心臓弁疾患である。この知見は、セロトニントランスポーター（SERT）遺伝子の遺伝的変異とSSRI抗うつ薬の使用の両方が、弁疾患の進行を加速させる要因であることを示唆している。
臨床データ
研究者らは、DMRのために僧帽弁手術を受けた9,000人以上の患者を分析した。その結果、SSRIの使用は手術時の年齢が若いことと関連しており、セロトニン修飾薬がすでに僧帽弁疾患のある患者の弁変性を加速させる可能性があることが示唆された。
また、この研究では、SERT遺伝子プロモーターの特定の遺伝子変異、5-HTTLPR「long-long」（LL）遺伝子型が、手術を必要とするDMR患者で過剰に代表されていることが特定された。この変異は、弁構造を維持する細胞である僧帽弁間質細胞（MVIC）におけるSERTの膜局在を減少させ、細胞外空間からのセロトニン除去を低下させる。
122のヒト僧帽弁生検サンプルの分析により、LL遺伝子型の患者のMVICはコラーゲン（COL1A1）発現が増加し、SSRIフルオキセチンに対してより感受性が高いことが確認された。
メカニズム
この論文はシグナル伝達カスケードを描いている：LL遺伝子型またはSSRIを介した阻害のいずれかによるSERT活性の低下は、弁細胞周辺の細胞外空間により多くのセロトニンを残す。これにより、MVIC上のHTR2Bセロトニン受容体を介したシグナル伝達が増強され、トランスフォーミング増殖因子ベータ1（TGF-ベータ-1）とコラーゲン産生が上方制御される。結果として、過剰なコラーゲン沈着が僧帽弁尖を肥厚・硬化させ、逆流の進行を加速させる。
3つのマウスモデルが因果関係を確認した：SERTノックアウトマウスは肥厚した僧帽弁尖を発症した。高用量フルオキセチンを投与した野生型マウスも同様の効果を示した。そしてSERT遺伝子サイレンシングも肥厚した弁尖を生じた。
注意点
上席著者のGiovanni Ferrariは過剰解釈を警告している：「健康な僧帽弁はおそらく低SERT活性に耐えることができ、変形することはないでしょう。低SERT単独で僧帽弁の変性を引き起こす可能性は低い。」リスクは主に変性がすでに始まっている弁において作用し、既存のプロセスを加速させると考えられる。
この研究の臨床データセットは後ろ向きであり、SSRI使用と早期手術との関連は因果関係を確立するものではない。知見はHTR2Bを潜在的な治療標的として特定しているが、現在この適応症に対して承認されたHTR2B拮抗薬はない。
この論文はもともと2023年1月に発表されたもので、最近の注目はScienceDailyの特集と、2026年のメタアナリシスがSERT修飾薬を使用する人々の心臓弁疾患のオッズ比が2.76倍高いと報告したことによるセロトニン-弁関連への関心の再燃に続くものである。
雅子 訳
Sources
[1] Castillero, E., Fitzpatrick, E., Keeney, S.J., et al. “Decreased serotonin transporter activity in the mitral valve contributes to progression of degenerative mitral regurgitation.” Science Translational Medicine, Vol. 15(677) (2023). DOI: 10.1126/scitranslmed.adc9606
[2] ScienceDaily. “Columbia scientists discover surprising link between serotonin and heart valve disease.” July 11, 2026. https://www.sciencedaily.com/releases/2026/07/260711010131.htm