2010年、米国国立衛生研究所（NIH）は野心的なプロジェクトを開始した。数百人の死亡ドナーから組織サンプルを採取し、各組織のRNAを配列決定し、遺伝子が人体全体でどのようにオン・オフされるかの包括的なマップを構築するというものだ。10年以上が経過した今、Genotype-Tissue Expression（GTEx）プログラムは組織特異的な遺伝子制御の理解を一変させ、そのデータは今も新たな発見をもたらし続けている。
最終版のGTExデータセット（V8）には、838人の死後ドナーからの遺伝子データと、54の組織部位および2つの細胞株にわたる17,382サンプルからのRNA配列が含まれている。各サンプルは、ゲノムによって生成される全RNA分子群であるトランスクリプトームを、特定の個人の特定の組織で捉えている。その結果、研究者はこれまで大規模には答えられなかった疑問を問うことができるリソースが生まれた。すなわち、同じゲノムがどのようにして心臓、肝臓、脳を生み出すのか、という問いである。
GTExが明らかにしたこと
最も直接的な発見は、ほとんどの遺伝子が均一に発現されているわけではないということだった。大半の遺伝子は組織特異的なパターンを示す。肝臓でのみ活性化する遺伝子もあれば、脳のみ、あるいは精巣のみで活性化する遺伝子もある。しかしGTExの規模により、研究者は二値的なオン／オフ分類を超えて、定量的な変動、すなわち遺伝子がある組織で別の組織と比較してどれだけ多く発現されているか、そしてそれが個人間でどのように異なるかを測定することが可能になった。
この定量的変動が、発現量的形質遺伝子座（eQTL）、すなわち遺伝子の発現強度に影響を与える遺伝的変異を理解する鍵となることが明らかになった。GTEx以前は、eQTL研究は主に血液に限られていた。血液は採取が容易だからである。GTExは、多くのeQTLが組織特異的であることを示した。肝臓での遺伝子発現を高める変異が脳では全く効果を持たない可能性がある。これは、標的組織が重要な創薬に直接的な示唆を与える発見である。
GTExは、個人のDNA配列を使用して特定の組織における遺伝子発現レベルを予測する統計手法PrediXcanの開発を可能にした。このツールは、双極性障害、冠動脈疾患、クローン病、関節リウマチ、1型糖尿病に関連する遺伝子の特定に使用されてきた。これらはいずれも、関連組織（脳、動脈、腸、関節）が生存患者から採取できない疾患である。
リソースの規模
GTExプログラムは当初、NIH Common Fundによって5年から10年の期間で資金提供された。このプロジェクトは2019年に正式にCommon Fundの支援を離れたが、データは今も使用され引用され続けている。Broad Instituteの組織バンクには、新たな研究に利用可能な未使用の生体試料が今も保管されている。
このデータセットはUCSC Genome Browserに統合され、インターネット接続があれば誰でも組織間の遺伝子発現パターンを視覚化できる。GTExポータルでは、発現レベル、eQTL、スプライシングパターンを検索して閲覧することができる。
次の10年への教訓
GTExモデル、すなわち大規模で公的資金により運営されるオープンアクセスの生体試料収集は、ヒト細胞アトラスやNIH Bridge to Artificial Intelligenceプログラムを含む後続プロジェクトに影響を与えた。現在の課題は、バルク組織RNAシーケンシングから単一細胞解像度への移行である。単一細胞解像度では、各細胞のトランスクリプトームが個別に測定され、バルクシーケンシングでは平均化されてしまう各組織内の細胞 heterogeneity が明らかになる。
GTExスタイルの組織マッピングと単一細胞手法を組み合わせたプロジェクトはすでに進行中である。目標は、すべての主要組織にわたる細胞解像度でのヒト遺伝子発現の参照マップである。これは、GTExアトラスを、さらに詳細な全体像の初期スケッチのように見せるリソースとなるだろう。
雅子 訳