閉塞性睡眠時無呼吸における内皮・血管新生バイオマーカー：持続陽圧呼吸療法との縦断的関連
要約. 持続陽圧呼吸療法（CPAP）は、閉塞性睡眠時無呼吸（OSA）における心血管リスクを引き起こす血管生物学を有意に変化させるのだろうか？Archivos de Bronconeumología に掲載された新しい前向きコホート研究は、中等症から重症のOSA患者を対象に、CPAP治療下での内皮・血管新生バイオマーカーを5年間追跡した最も長期の縦断データを提供する。結果は、CPAPが一つの主要経路（低酸素駆動型VEGFシグナル伝達）を減弱させる一方、別の経路（アンジオポエチン-2）にはほとんど影響を与えないことを示唆しており、睡眠時無呼吸における血管損傷の明確かつ潜在的に独立したメカニズムを指し示している。
研究結果
David Sanz-Rubio氏（CIBER、IIS-アラゴン、ミゲル・セルベ大学病院、その他のスペイン機関）らが主導したこの研究は、EPIOSAコホートから326名の参加者を登録した。内訳は、CPAP治療を受けた中等症から重症のOSA成人195名（平均使用時間6.7時間/夜）と、OSAのない対照群72名である。研究者らは、血管内皮増殖因子（VEGF）、アンジオポエチン-2（Ang-2）、Tie-2、E-セレクチンの4つの循環バイオマーカーをベースライン、1年後、5年後に測定した。
結果はバイオマーカーによって大きく異なった。
低酸素に応答して血管新生を促進するシグナル伝達タンパク質であるVEGFは、CPAP治療患者において1年後および5年後の両方で持続的な減少を示した。この減少は、ベースラインのVEGF値および中心性肥満のマーカーであるウエスト・ヒップ比と独立して関連していた。このパターンは、CPAPが間欠的低酸素を軽減し、それによってVEGFシグナルを低下させるという仮説と一致する。
血管透過性と炎症の調節因子であるAng-2は、逆の方向に動いた。OSA群と対照群の両方で経時的にレベルが上昇し、CPAP圧設定や夜間使用時間との関連は見られなかった。ベースラインのAng-2は、体重および心臓ストレスと線維化のマーカーである可溶性ST2（sST2）によって独立して予測された。上昇傾向はCPAP療法とは無関係であるように見え、低酸素以外の因子がこのバイオマーカーを駆動していることが示唆された。
Tie-2とE-セレクチンは、5年間にわたって全群で最小限の経時的変動しか示さなかった。
重要性
心血管疾患はOSAにおける罹患率と死亡率の主要な原因であり続けているが、間欠的低酸素と血管損傷を結びつける生物学的経路は完全には理解されていない。本研究は、CPAPがこれらの経路の一部のみを選択的に修飾する可能性があるというエビデンスを提供する。
持続的なVEGF減少は臨床的に有望である。VEGFは低酸素誘導因子1（HIF-1）の下流エフェクターであり、その減弱は治療が低酸素トリガーに到達していることを示している。より大規模な試験で確認されれば、VEGFは分子レベルでのCPAP効果の縦断的バイオマーカーとして、無呼吸低呼吸指数や酸素飽和度低下指標などの標準的な測定を補完する可能性がある。
Ang-2の知見は、間違いなくより挑戦的である。CPAPがAng-2の軌跡を変えず、Ang-2が体重およびsST2と独立して関連しているのであれば、非低酸素性メカニズム（全身性炎症、肥満による機械的伸展、または無症候性心臓リモデリングなどを含む可能性がある）が、CPAPを一貫して使用している患者でも血管リスクを持続させる可能性がある。これは、OSAにおける心血管リスクに完全に対処するには、気道陽圧とともに炎症や代謝の健康を標的とした補助療法が必要となる可能性を示唆している。
限界
本研究は観察研究でありランダム化比較試験ではないため、CPAPのバイオマーカー軌跡への影響に関する因果推論には制約がある。対照群はプラセボCPAP群や未治療OSA群ではなくOSAのない個人で構成されており、バイオマーカーの自然史と治療効果を分離する能力が制限されている。すべての参加者は登録時に心血管併存疾患がなかったため、結果は確立された心疾患を有するOSA患者には一般化できない可能性がある。バイオマーカー測定は4つの分析物に限定されており、より広範なプロテオミクスまたはトランスクリプトミクスパネルによって追加の経路が明らかになる可能性がある。CPAPアドヒアランスは平均的に合理的に高かったが、デバイスのダウンロードによって測定されており、効果的な圧力送達の日々の変動を捉えていない可能性がある。
結論
その他は健康な中等症から重症のOSA患者において、長期CPAPはAng-2の軌跡を変えることなく、低酸素駆動型VEGF経路の減弱と関連している。これら2つのバイオマーカーの異なる挙動は、OSAにおける血管リスクが少なくとも2つの異なるメカニズムによって媒介され、そのうちの1つだけが低酸素依存性かつCPAP反応性であるという見解を支持する。今後の研究では、CPAPと炎症、肥満、または心臓リモデリングを標的とした介入を組み合わせることで、付加的な血管利益が得られるかどうかを調査すべきである。
出典
Sanz-Rubio D, Cubillos-Zapata C, Marin-Oto M, Diaz-Garcia E, Rodriguez-Sanz J, Perez-Moreno P, Lopez-Fernandez C, Garcia-Rio F, Marin JM. Endothelial and Angiogenic Biomarkers in Obstructive Sleep Apnea: Longitudinal Associations With Continuous Positive Airway Pressure. Arch Bronconeumol. 2026. doi:10.1016/j.arbres.2026.06.005
PMID: 42373343
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url: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42373343/