進化は盲目の登山家であり、その進む地形は危険に満ちている。
進化的圧力下にあるタンパク質は、一度に一歩ずつしか変異できない。その役割を向上させる各変化は、折り畳みに十分安定であり、機能するのに十分可溶性であり、細胞内で生存するのに十分協力的でなければならない。自然淘汰は谷を飛び越えることはできない。尾根伝いにしか歩けない。そのため、科学者が実験室で酵素に新しい能力を進化させようとするとき、ゼロから始めるわけではない。彼らは野生型タンパク質から始める。自然界が何百万年もかけてすでに安定で機能的なものにしたタンパク質だ。そしてここで、盲目の登山家は立ち往生する可能性がある。
2026年7月22日にNatureに掲載された、MITとハーバードのブロード研究所のデビッド・リュー研究室からの新しい研究は、この常識に隠れた弱点があることを示している：野生型の出発点そのものが制約である。進化が始まる前に人工知能を使ってその出発点を再設計することによって、研究者たちは進化だけでは決して到達できないタンパク質の適応度景観の一部を切り開いた。この結果は、進化指向性の基本的な前提を覆し、自然界もAIも単独では管理できないはるかに優れた酵素を作るための一般的な戦略を示している。
ベンジャミン・クラスノウ、エリック・シュー、ジャーレ・チャンが主導するこの研究は、ボツリヌス神経毒素（BoNT）に由来するプロテアーゼファミリーに焦点を当てている。これらの酵素は特定の配列で他のタンパク質を切断し、研究者たちは何年もかけて、自然の神経細胞基質の代わりに治療的に関連するタンパク質を標的とするように工学設計してきた。標準的なアプローチは進化指向性である：ランダムな変異を導入し、目的の標的に対する活性向上をスクリーニングし、繰り返す。効果はあるが、限界がある。著者らは、通常の野生型出発足場に深刻な問題があることを発見した：進化中に変異が蓄積するにつれて、安定性を失ったのである。
これが登山家のジレンマである。酵素の新しい標的を認識する能力を向上させる変異は、その構造を不安定化させる傾向がある。タンパク質は柔軟になりすぎ、誤って折り畳まれ、またはその役割を果たす前に分解される。野生型配列は、その自然の頑丈さにもかかわらず、実験室での進化が要求する種類の変異に耐えるようには設計されていない。それは治療工学のためではなく、自身の生態的ニッチのために進化したのである。
AIによる解決策は、もともとベイカー研究室が逆タンパク質設計のために開発した深層学習モデル、ProteinMPNNからもたらされた。タンパク質の骨格構造が与えられると、ProteinMPNNはどのアミノ酸配列がその構造に折り畳まれる可能性が最も高いかを予測する。リュー研究室はこれをまったく新しいタンパク質を設計するためではなく、既存のBoNT足場を再設計するために使用した：骨格の幾何学形状は維持するが、構造を安定化しより多くの変異に耐える代替配列をAIに提案させるのである。
再設計された酵素は、野生型の親よりも劇的に変異に対して頑健だった。研究者が全域にわたってランダムな変異を導入したとき、AI再設計された出発点ははるかに長く折り畳まれた状態と機能を維持した。それらは、実質的に、これからの進化の旅のために事前最適化されていたのである。
真の試練は、チームがAI再設計された出発点と野生型の出発点を直接対決させるPACEキャンペーンで行われた。PACE（ファージ補助連続進化）はリュー研究室が開発した技術で、タンパク質の活性をバクテリオファージの複製に結び付け、人間の介入なしに進化を数日で何百世代も実行できるようにする。変異と選択の各サイクルは、研究者が手動で勝者を選ぶのではなく、標的基質に対する酵素の性能によって駆動される。
すべての比較において、AI再設計された出発点は野生型の出発点よりも活性の高いプロテアーゼに進化した。その差はわずかではなかった。再設計された背景から進化した最も優れた変異体の中には、野生型から進化した変異体が単純に到達できない活性を持つものもあった。進化の軌跡をシーケンシングすることにより、チームは再設計された出発点が野生型の背景からはアクセス不可能な配列へと導くことを発見した。AI再設計された酵素が同じ経路に沿ってより速く進化したわけではなかった。彼らはまったく異なる経路を、まったく異なる配列空間を通って、野生型の登山家には見えないより高い頂上へと見つけ出したのである。
これがこの論文の最も印象的な発見である。野生型の出発点からの進化は、同じプロセスのより遅いバージョンではない。それは根本的に制約されたプロセスである。野生型配列は適応度景観の特定の場所に位置し、そこから放射状に広がる変異経路は特定の近傍にしか到達しない。AI再設計された配列は異なる場所に位置し、異なる近傍へと放射状に広がる。適切な出発点を選ぶことによって、研究者たちは野生型の起点からは単純に到達不可能だった景観の領域にアクセスできたのである。
チームは、このアプローチの治療的可能性を実証するために、ataxin-2を選択的に切断するBoNT/Eプロテアーゼを進化させた。ataxin-2は、脊髄小脳失調症2型や筋萎縮性側索硬化症を含む神経変性疾患に関与する凝集体形成タンパク質である。疾患関連タンパク質の選択的タンパク質分解はタンパク質工学の主要な目標である：課題は、他のすべてをそのままにして正しい標的を切断する酵素を作ることである。
野生型の出発点から進化させた場合、ataxin-2切断に最適なBoNT/E変異体の特異性は控えめだった。AI再設計された出発点から進化させた場合、最適な変異体は、オフターゲット基質に対してataxin-2で79倍以上の特異性を達成し、より高い触媒効率と優れた熱安定性を維持した。再設計・進化された変異体は、野生型から進化した変異体よりも同時に選択的で、活性が高く、安定だった。これら三つの特性は通常トレードオフの関係にある；一方の改善はしばしば別の犠牲を伴う。AIの出発点は、進化がそのトレードオフを打破することを可能にしたのである。
この研究を広く意義深いものにしているのは、その一般性である。パイプラインはわずか三つのステップしかない：タンパク質構造を取得し、ProteinMPNNを実行して再設計された配列を生成し、最良の候補を目的の標的に対する連続進化に供する。カスタムアルゴリズムなし、タンパク質特異的な調整なし、進化的制約の事前知識なし。AI再設計ステップは実験的作業を必要としない。数分でラップトップ上で実行される計算である。
その含意は、進化が解決策の一部であるあらゆるタンパク質工学問題において、出発点は進化プロセス自体と同じくらい重要であるということだ。自然界がたまたま私たちに残した野生型配列から始めるのではなく、進化により良い発射台を与えることが標準的なアプローチになるかもしれない。盲目の登山家がヘッドランプを手に入れる。
タンパク質工学者たちは数十年にわたって、よりスマートな変異、選択、進化の方法を開発してきた。この研究は、最も影響力のある介入は最も単純なものかもしれないと示唆している：どこから始めるかを変えることだ。AIは進化を置き換えるのではない。古い出発点からは有望に見えなかったが、隠された機能の豊かさを含んでいることが判明する方向に進化を向けさせるだけだ。野生型配列は神聖ではない。それは単なる最初の草稿である。景観全体を一度に見渡せるモデルによって書かれた第二の草稿は、進化に自然界が決して到達できなかったタンパク質に到達するために必要な助走を与えるのである。
雅子 訳