乾癬は世界中で1億2500万人以上が罹患している。IL-17経路を遮断する生物学的製剤は治療を一変させたが、高額で注射が必要であり、免疫系を全身的に抑制する。7月6日にNature Communicationsに掲載された新たな研究は、まったく異なる分子標的を通じて同じ効果を達成する外用クリームという別のアプローチへの扉を開くものだ。
Biohub Chicagoとノースウェスタン大学の研究者らは、ゲノム全体のCRISPRノックアウトスクリーニングを初代ヒトケラチノサイト（乾癬性炎症を引き起こす皮膚細胞）で実施し、VirtualCRISPRと呼ばれる人工知能フレームワークと組み合わせて、2つの予想外の創薬標的を特定した。それはALOX5（アラキドン酸5-リポキシゲナーゼ）とOXTR（オキシトシン受容体）である。
研究チームは、これらの標的を阻害する既存の薬剤――ジロートン（喘息に対してFDA承認済みのALOX5阻害薬）とクリゴシバン（早漏症に対して以前開発されたOXTR拮抗薬）――を乾癬マウスモデルで外用治療として試験したところ、両方とも全身性抗IL-17RA抗体と同等の効果を示した。
スクリーニングの仕組み
研究者らはBrunello sgRNAライブラリーを用い、約1万9000の遺伝子を標的として、初代ヒトケラチノサイトの各遺伝子をノックアウトした。5回の細胞分裂後、細胞を表面IL-17RA発現（乾癬の主要な炎症シグナルの受容体）で選別し、上位5％と下位5％の細胞におけるsgRNAの分布を配列決定した。これにより、どの遺伝子が破壊されるとケラチノサイトがIL-17RAを多くまたは少なく発現するようになるかが明らかになった。
しかし、ゲノム全体のスクリーニングでは数千の候補が得られ、そのほとんどは既知の調節因子である。シグナルとノイズを分離するため、研究チームは機能ゲノミクスデータで訓練された大規模言語モデルであるVirtualCRISPRを導入した。このAIフレームワークは「細胞タイプYにおいて遺伝子Xを摂動すると表現型Zが生じるか？」という問いに答える。実験的な濃縮度は高いがVirtualCRISPRの確率が低い遺伝子（つまりIL-17RA制御におけるそれらの役割が真実でありながらこれまで理解されていなかったことを意味する）を優先することで、研究チームは従来の方法に比べてはるかに短い時間でALOX5とOXTRに絞り込んだ。
2つの標的、2つのメカニズム
ALOX5はロイコトリエンと呼ばれる脂質メディエーターを産生し、これがケラチノサイト表面のIL-17RAを安定化することが判明した。OXTRはカルシウム依存性シグナル伝達を介して細胞代謝を再プログラムし、IL-17RA発現を調節する。両方の標的は同じ受容体に収束するが、異なる細胞固有の経路を経由する。
イミキモド誘発性乾癬様皮膚炎のマウスモデルにおいて、外用ジロートンと外用クリゴシバンはそれぞれ、皮膚炎症を抑制し、病原性Th17およびTc17応答を低減し、マクロファージを抗炎症表現型に偏極させ、表皮の過剰増殖を正常化した。プロテオミクスプロファイリングにより標的薬理が確認され、両薬剤が好中球-ケラチノサイト炎症回路の抑制に収束することが明らかになった。
「外用薬が全身性生物学的製剤と同等の効果を示せるという事実は励みになります」と著者らは述べている。「乾癬を局所的に治療し、注射の副作用や不便さを回避できる可能性を示唆しています。」
注意点
本研究は前臨床段階である。イミキモドマウスモデルは急性皮膚炎症モデルであり、慢性ヒト乾癬を直接再現するものではない。ジロートンは現在、喘息用の経口錠剤としてのみ承認されており、乾癬用の外用製剤には別途臨床開発が必要となる。クリゴシバンは早漏症の第II相b試験で過去に失敗しているが、安全性プロファイルは許容可能と判断され、皮膚における作用機序は異なる。
外用使用のためのヒト臨床試験はまだ実施されていない。研究チームは本手法と知見をカバーする仮特許（US 63/944,804）を出願している。
出典
- Zhao, C., Shih, M., Ahmed, S., et al.「AI-guided CRISPR screening reveals therapeutic targets in psoriasis.」Nature Communications（2026）. DOI: 10.1038/s41467-026-75249-5. https://www.nature.com/articles/s41467-026-75249-5
- LifeScience.net：プレプリント一覧. https://www.lifescience.net/preprints/10105/ai-guided-crispr-screen-accelerates-discovery-of-n/
雅子 訳