El cerebro tiene su propio sistema inmunitario, atendido durante la mayor parte de la vida por células que llegan temprano en el desarrollo y se quedan. Un nuevo estudio del hipocampo humano, el centro de la memoria, sugiere que alrededor de los 50 años ese personal de larga duración empieza a ser sustituido por recién llegadas: células con las firmas inflamatorias propias de las células inmunitarias derivadas de la sangre. Este cambio, visible solo cuando la expresión génica se combina con datos epigenéticos y del genoma tridimensional, podría ayudar a explicar por qué el riesgo de enfermedad de Alzheimer comienza su pronunciado ascenso en la mediana edad.
El estudio, publicado en Science y dirigido por Nathan Zemke, de la UC San Diego, junto con Bing Ren, del New York Genome Center, y Xiangmin Xu, de la UC Irvine, caracterizó tejido hipocampal post mórtem de 40 adultos neurológicamente sanos de entre 20 y 95 años. Para cada donante, el equipo midió cuatro capas moleculares en los mismos tipos celulares: expresión génica, accesibilidad de la cromatina, metilación del ADN y arquitectura 3D del genoma, mediante técnicas de núcleo único sobre más de 295.000 núcleos.
El hallazgo central se refiere a la microglía, las células inmunitarias residentes del cerebro. Los libros de texto describen la microglía como células residentes de origen embrionario que se renuevan en su lugar durante toda la vida; los nuevos datos muestran que esa suposición era incompleta. Mediante el análisis de la metilación del ADN, que conserva un registro del origen de cada célula, los investigadores identificaron dos estados microgliales distintos. En los adultos más jóvenes, el hipocampo está dominado por microglía homeostática; en los donantes de mayor edad, casi toda la microglía se asemeja a un linaje diferente, con una identidad proinflamatoria de tipo monocito característica de las células inmunitarias derivadas de la sangre. La transición ocurre de forma gradual entre los 50 y los 75 años aproximadamente.
La expresión génica por sí sola no habría revelado esto. Las dos capas de datos responden a preguntas distintas: las mediciones de expresión muestran lo que una célula está haciendo en cada momento, mientras que las marcas epigenéticas conservan una memoria más larga del origen y la historia de la célula, y es el registro de metilación el que expone el cambio de linaje. El entorno inmunitario del cerebro no es, evidentemente, tan estático como se creía.
El cambio microglial acompaña a una reorganización más amplia. Los astrocitos, las células en forma de estrella que sostienen las sinapsis y mantienen la barrera hematoencefálica, disminuyen con la edad más que cualquier otro tipo celular del conjunto de datos, una pérdida confirmada por inmunotinción de tejido hipocampal. El mecanismo parece implicar al NRF1, un factor de transcripción que regula la producción de energía mitocondrial: con la edad, los sitios de unión del NRF1 pierden accesibilidad, los genes mitocondriales se regulan a la baja y los astrocitos envejecidos muestran signos de muerte celular autofágica. Las células endoteliales que recubren los vasos sanguíneos también disminuyen, lo que podría contribuir al deterioro de la barrera hematoencefálica relacionado con la edad.
El estudio también halló una erosión global de la arquitectura 3D del genoma. La cromatina, la forma empaquetada del ADN, pierde su compartimentación organizada con la edad en muchos tipos celulares, y estas alteraciones estructurales siguen de cerca los cambios en la regulación génica y la identidad celular. La organización física del genoma forma parte del proceso de envejecimiento, y no es una mera espectadora.
El momento en que ocurre el cambio microglial es lo que hace relevante el hallazgo para la investigación de las demencias. El envejecimiento es el mayor factor de riesgo individual para la enfermedad de Alzheimer, y la mediana edad es cuando los cambios patológicos empiezan a acumularse en el cerebro, años antes de que aparezcan los síntomas. Un entorno inmunitario proinflamatorio en el hipocampo durante esa ventana es un contribuyente plausible a la vulnerabilidad posterior, aunque el estudio no puede probar causalidad.
El estudio tiene limitaciones claras. Los datos provienen de tejido post mórtem, una instantánea al final de la vida más que una visión longitudinal de los mismos cerebros, y los donantes eran neurológicamente sanos, de modo que el vínculo con el Alzheimer es una inferencia a partir del momento de los factores de riesgo, no una observación directa. Cuarenta cerebros son una muestra amplia para este tipo de trabajo multiómico profundo, pero pequeña para la epidemiología. Si las células derivadas de la sangre causan daño activamente o son una consecuencia de otros procesos del envejecimiento sigue siendo desconocido.
El hallazgo también complica el concepto de privilegio inmunitario del cerebro. Durante mucho tiempo se ha descrito el cerebro como inmunológicamente especial, protegido del sistema inmunitario periférico por la barrera hematoencefálica y poblado por sus propias células residentes. Si las células inmunitarias derivadas de la sangre entran en el hipocampo envejecido y se establecen en él, ese panorama cambia: la barrera y el límite entre la inmunidad del cerebro y la del cuerpo parecen más dinámicos en la mediana edad y en la vejez de lo que sugiere la versión de los libros de texto. Si esas células cruzan desde la sangre o surgen por una vía de desarrollo distinta es una de las preguntas que los autores señalan para futuros trabajos.
El estudio ofrece una nueva descripción del envejecimiento cerebral: una reprogramación coordinada en la que la población de células inmunitarias del hipocampo cambia de identidad, se pierden células de soporte y la arquitectura del genoma se deshilacha, todo ello a partir de la mediana edad. El trabajo forma parte del programa 4D Nucleome del NIH Common Fund, que estudia cómo la organización tridimensional del genoma da forma al desarrollo, el envejecimiento y la enfermedad. Si la transición microglial se confirma como motor, y no como marcador, de la vulnerabilidad relacionada con la edad, daría a los investigadores un objetivo celular concreto para intervenciones destinadas a preservar la función cerebral en etapas avanzadas de la vida.
Traducido por Alessandra
Fuentes: Zemke, N.R., Lee, S., Mamde, S. et al. Epigenetic and 3D genome reprogramming during the aging of the human hippocampus. Science 393, eadt8307 (2026). DOI: 10.1126/science.adt8307. Preprint: bioRxiv 10.1101/2024.10.14.618338.